专利名称：一种氢化可的松的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种绿色环保的氢化可的松的制备方法。
背景技术：
氢化可的松(Hydrocortisone, HC)又称皮质醇(Cortisol)，化学名称为 11 β，17 α，21-三羟基孕留-4-烯-3，20-二酮，是留体激素类药物中产量最大的品种之一、 也是制备其它几种重要留体药物的原料药。目前中、美、英、法、日等国及欧洲药典均有收载。氢化可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用，临床上主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于某些严重感染和抗休克治疗等。氢化可的松的制备，全化学合成法因工艺路线过长，反应特殊，工艺过程繁杂，总收率低，故无工业生产价值。全生物合成法受人关注，但还处于起步阶段，工业生产有待时曰。目前，氢化可的松工业化生产基本为半合成法。国内主要以黑根霉法和梨头霉法二种工艺路线生产，国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产氢化可的松也有相关研究，但工业化生产较少。黑根霉法生产由16 α，17 α -环氧黄体酮先在Cll位黑根霉氧化上α -OH后，经用铬酐氧化Cll位上α-OH为酮基，再上溴脱溴、上碘置换得醋酸可的松，而后以缩氨脲保护C3、C20位上的酮基，用硼氢化钾还原Cll位上酮基为β -0Η，脱去C3、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得氢化可的松。化学反应式如下
权利要求
1.一种氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤(1)缩酮反应将17 α -羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮(II)加入乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入对甲苯磺酸，于30 35°C搅拌反应8小时以上，反应完毕，加水水析，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得17 α -羟基-4-孕甾烯-11-酮-3，20- 二乙二醇缩酮(III)，其中17 α -羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮乙二醇原甲酸三乙酯对甲苯磺酸的用量比是1 :3 5 3 5 :0· 05 0. 1 (w/v/v/w)；(2)还原反应将17 α -羟基-4-孕甾烯-11-酮-3，20- 二乙二醇缩酮(III)加入四氢呋喃和甲醇中， 搅拌，加入硼氢化物，回流48小时以上，减压浓缩回收溶剂，加水水析，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得11β，17α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二乙二醇缩酮(IV)，其中17α-羟基-4-孕甾烯-11-酮-3，20-二乙二醇缩酮四氢呋喃甲醇硼氢化物的用量比是1 :10 15 :1 2 :0· 3 0. 5 (w/v/v/w)；(3)水解反应将11 β，17 α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二乙二醇缩酮(IV)加入卤代烷和甲醇中， 再加无机酸，于10 20°C搅拌反应3小时以上，反应完毕，加氨水中和，减压浓缩回收溶剂，浓缩至无卤代烷，加水水析，过滤，用水洗涤，干燥，得11 β，17 α - 二羟基-4-孕甾烯-3，20- 二酮(V)，其中11 β，17 α - 二羟基_4_孕甾烯-3，20- 二乙二醇缩酮卤代烷 甲醇无机酸的用量比是1 :4 7 :4 7 :0. 2 0. 5 (w/v/v/v)；(4)上碘反应将1/3量氯化钙-甲醇溶液、化合物11 β，17α-二羟基-4-孕留烯-3，20-二酮 (V)加入三氯甲烷中，搅拌溶解，再加入氧化钙，调温至0 5°C，滴加碘溶于2/3量氯化钙-甲醇溶液配制的碘-氯化钙-甲醇溶液，加完，于0 5°C反应2小时以上；反应完毕，加氯化铵水溶液，过滤，水层用三氯四烷提取，合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得 21-碘-11 β，17 α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)，其中11 β，17 α - 二羟基-4-孕甾烯-3，20- 二酮三氯甲烷氯化钙甲醇氧化钙碘氯化铵的用量比是1 :5 10 :0. 3 0. 5 :3 5 :0· 6 0. 8 :0· 9 1. 0 :1 1. 2 (w/v/w/v/ w/w/w)；(5)置换反应:将21-碘-11 β，17 α - 二羟基-4-孕甾烯_3，20- 二酮(VI)加入丙酮中，加入醋酸钾、 醋酸，调温至回流反应3小时以上，反应完毕，减压浓缩回收溶剂，加水水析，过滤，用水洗涤，干燥，得醋酸氢化可的松(VD，其中21-碘-11 β，17 α - 二羟基-4-孕甾烯_3，20- 二酮丙酮醋酸钾醋酸的用量比为1. 4 :8 12 0. 8 1. 2 :0. 1 0. 2 (w/v/w/v)；(6)水解反应将醋酸氢化可的松(VD)加入甲醇中，加洲氢氧化钠的甲醇溶液，于0 8°C搅拌反应 4小时以上，反应完毕，加醋酸中和，减压浓缩回收溶剂，甲醇结晶，过滤，用甲醇洗涤，干燥， 得氢化可的松(I )，其中醋酸氢化可的松甲醇氢氧化钠醋酸的用量比为1 :18 25 0. 04 0. 06 0. 06 0. 09 (w/v/w/v)。
2.如权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
3.如权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的卤代烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
4.如权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的无机酸为盐酸或硫酸。
5.如权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中氯化钙-甲醇溶液按氯化钙甲醇=1 10 (w/v)配制。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氢化可的松的制备方法，包括以黑根霉法的中间体17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮(Ⅱ)为原料，依次经缩酮反应、还原反应、水解反应、上碘反应、置换反应，得到醋酸氢化可的松(Ⅶ)，最后用氢氧化钠水解反应得氢化可的松(Ⅰ)。本发明原料易得，辅料普通，不需要原有工艺的一些较毒、剧毒、致癌试剂的使用，且该方法比原有工艺更有效，产品的质量和收率均较好。
文档编号C07J5/00GK102367262SQ201110201729
公开日2012年3月7日 申请日期2011年7月19日 优先权日2011年7月19日
发明者唐苏杭, 方伟明 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司