专利名称：3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法，特别涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其草酸盐/醋酸盐的制备方法。
背景技术：
氧杂环丁烷类化合物以其独特的结构和性质在化学合成药物中占有重要的地位，在天然产物中也常被发现。氧杂环丁烷化合物含有电负性强的氧原子，使其具有较大的极性，有利于降低药物分子的亲脂性。氧杂环丁烷化合物具有的环状刚性结构使其拥有足够的体积占据空腔。另外其稳定的化学性质使得含有此结构的药物分子的代谢稳定性大大提高。作为或者取代相似的药效团单元(如偕二甲基以及羰基官能团)能够引起药物的pKa、水溶性、脂溶性、代谢稳定性等性质的改变(Angew. Chem. Int. Ed.，2006, 45，7736 -7739; J. Med. Chem. 2010, 53，3227-3246)，形成具有特殊空间构型或构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生理活性或效用。3-氨甲基氧杂环丁烷是氧杂环丁烷类化合物中的一种，其结构中除了含有氧杂环丁烷结构外，还有一个氨基甲基，这使得它很容易通过酸胺缩合，还原胺化等经典反应引入到底物分子中，解决了环氧丁烷结构不易直接合成的问题。文献(J.Med. Chem. 2010, 53，3227-3246)中报道了一个偕二甲基被氧杂环丁烷取代的例子，通过表I数据我们可以清楚的看到化合物2比化合物I的溶解度提高了 20多倍，在人类和老鼠的肝脏中的清除率也大大减小，同时PKa值也相应变小。
权利要求
1.3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，包括以下步骤 第一步以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性化合物条件下，在溶剂中与硝基甲烷反应得到3-(硝基甲基)氧杂环丁 -3-醇； 第二步3-(硝基甲基)氧杂环丁 -3-醇在碱性化合物条件下，在溶剂中与酰化试剂反应得到3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷； 第三步3_ (硝基亚甲基)氧杂环丁烷在金属催化剂催化下，在有机溶剂中用氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷。
2.3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐及其醋酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤 第一步以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性化合物条件下，在溶剂中与硝基甲烷反应得到3-(硝基甲基)氧杂环丁 -3-醇； 第二步3-(硝基甲基)氧杂环丁 -3-醇在碱性化合物条件下，在溶剂中与酰化试剂反应得到3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷； 第三步3_ (硝基亚甲基)氧杂环丁烷在金属催化剂催化下，在有机溶剂中用氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷； 第四步3_氨甲基氧杂环丁烷和草酸或醋酸反应得3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐或3-氨甲基氧杂环丁烷醋酸盐。
3.根据权利要求I所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，第一步所用的碱性化合物为为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或乙酸钠中的一种，所用的溶剂为硝基甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为Γ20小时。
4.根据权利要求3所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，所用的碱性化合物为三乙胺，所用的溶剂为硝基甲烷，所用反应时间为10小时。
5.根据权利要求I所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，第二步所用的碱性化合物为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种，所用酰化试剂为甲烷磺酰氯、乙酸酐、三氟甲磺酸酐或二氯亚砜中的一种，所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸、乙醇、甲苯、乙腈或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4 20小时。
6.根据权利要求5所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，所用的碱性化合物为三乙胺，所用的酰化试剂为甲烷磺酰氯，所用的溶剂为二氯甲烷，所用的反应时间为20小时。
7.根据权利要求I所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，所述第三步反应金属氢化催化剂为氢氧化钯碳、钯碳或雷尼镍中的一种，所用的有机溶剂为醇类或酯类溶剂或为混合溶剂，所用反应温度为20 50 °C，所用反应时间为24 75小时。
8.根据权利要求7所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，所用金属氢化催化剂为质量百分比10%的氢氧化钯碳；所用的有机溶剂为甲醇，反应温度为2(T45 °C，所用反应时间为2Γ50小时。
9.根据权利要求8所述的3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，反应温度为45°C，所用反应时间为24小时。
全文摘要
本发明公开了一种3-氨甲基氧杂环丁烷及其草酸盐和其醋酸盐的制备方法。主要解决现有制备方法存在的不宜放大的问题，本发明以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性条件下，与硝基甲烷反应并在甲烷磺酰氯的作用下得到3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷。之后在氢氧化钯碳和氢气的作用下，还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷，再与草酸或醋酸成盐。总收率为51%。
文档编号C07C55/07GK102875499SQ201110193550
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者甘伟, 彭宣嘉, 蔡亚仙, 董径超, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司