专利名称：N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用的利记博彩app
技术领域：
本发明提供了 N-I-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐、制备方法和作为 HIV-I非核苷类抑制剂的应用，属于抗HIV药物技术领域。
背景技术：
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Viruses,HIV)感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尽管目前随着抗艾滋病药物的种类和数量的增加和高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的普遍实施，使AIDS发病率和死亡率大大降低，但是HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物和新的临床治疗方案。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-I RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。(参见《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12。)二芳基嘧啶(DAPY)类作为新一代HIV-lNNRTIs的代表，表现出极高的抗病毒活性，尤其表现在对耐药突变毒株的抑制作用。其中Etravirine (TMC125)于2008 年被美国FDA批准上市，TMC120和TMC278处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。(参考 (1) De Corte，B. L. From4，5，6，7-tetrahydro-5-methylimidazo[4，5，l_jk] (1,4) benzodiazepin-2(IH)-one (TIBO) to etravirine(TMC 125) :fifteen years of research on non-nucleoside inhibitors of HIV-I reverse transcriptase. J. Med. Chem. ,2005, 48,1689-96. (2)Heeres, J. , et al. The medicinal chemistry of the DATA and DAPY series of HIV-I non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIS). Adv. Antiviral Drug Des.，2007，5，213-42· (3)Sax, P. E. FDA approval :etravirine. AIDS Clin·Care·，2008，20，17-8· (4)Seminari，E·，et al. Etravirine for the treatment of HIV infection. Expert Rev.Anti Infect· Ther·，2008，6，427-33. (5)Xuwang Chen，et al. Recent Advances in DAPYs and Related Analogues as HIV-I NNRTIs. Curr. Med. Chem. ，2011，18，359-76.)哌啶取代的新型化合物N-benzyl piperidine证与HIV-1 RT结合的晶体结构研究表明，该类化合物保持了左翼与RT疏水相互作用，以及与KlOl氨基酸形成氢键作用。 同时该类化合物的哌啶氮原子还可以通过“水桥”介导与氨基酸K103形成氢键(K103N是临床上最常见的耐药突变型)，对相应耐药株活性极佳。由于右翼苯环上的亲水取代基伸向RT结合口袋的幵口处，利于增加此类化合物的水溶性。(参考KerteSZ，D.J.，et al. Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-I reverse transcriptase inhibitors. N-Benzyl derivatives with broad potency against resistant mutantviruses. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010，20，4215-8.)
权利要求
1. N-I-取代哌啶-4-芳胺类衍生物，其结构通式如下
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环，取代基为H，CN,卤素，NH2, OH, NO2, -CH = CH-CN，任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪烃基，任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪酰基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代；Ar2是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环，取代基为H，卤素，NH2,0H，NO2, CN，C00H，C00R， CONH2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHR, C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C1-C6的烷胺基；取代基为邻、 间、对位单取代或多取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，优选下列之一i.式I 中 Y，Z，W 均为 N ;M 为 CH, C-NH2, C-NHCH3 或 C-OCH3 ；ii.式I 中 Y 为 N ;Z，M 为 CH 为 C-NO2 或 C-NH2 ；iii.式I 中 Y 为 N ;Z 为 CH，C-CH3 ；M 为 N-CH3 ；W 为 C-OH0
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I化合物为下列之一 编号结构式编号结构式
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，合成路线如下
6.权利要求5所述的制备方法，合成路线如下
7.权利要求5所述的制备方法，合成路线如下
8.权利要求5所述的制备方法，中间体的制备方法如下称取0. 37g三聚氯氰溶于15mL无水四氢呋喃中，冰浴搅拌下加入0. 55g无水碳酸钾， 然后加入0. 28g均三甲基苯胺，继续冰浴搅拌3小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体 II-2粗品，快速柱层析纯化得II-2 ；加入30mL体积比为4 1四氢呋喃、丙酮的混合液于上述白色固体中，搅拌下加入SmL 质量百分比为5%的碳酸氢钠水溶液，然后再加入0. 4g 4-氨基-I-Boc哌啶，油浴30°C反应8小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，快速柱层析纯化得II-3 ；将0.22g II-3溶于四氢呋喃中，加入0.2mL甲胺水溶液，50°C油浴5小时，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体II-4a，即为甲胺化产物；将4. 5g II-3溶于50mL无水甲醇中，加入0. 35g钠，加热回流4小时，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体 II-4b，即为甲氧化产物；将7. Ig II-3溶于20mL四氢呋喃中，加入浓氨水IOOmL,转移至容积约150mL的高压反应釜中，100°C反应10小时，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯萃取，再用2N的盐酸洗掉氨， 有机相干燥，浓缩并纯化得白色固体II-4c，即为氨化产物；将4. Og 11- 溶于15mL 二氯甲烷中，加入IOmL三氟乙酸，室温反应过夜，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，加入20mL乙酸乙酯，用2N的盐酸萃取，水相再用2N的氢氧化钠水溶液调PH8，有大量白色固体析出，过滤，干燥，得II-5a ；II-5b 制备方法同II-5a的制备，所不同的是:4. Og 11-4b ；II-5c 制备方法同II-5a的制备，所不同的是4. Og II_4c。
9.药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
10.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
文档编号C07D401/12GK102285969SQ20111017740
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者刘新泳, 展鹏, 陈绪旺 申请人:山东大学