专利名称：治疗活性组合物和它们的使用方法
治疗活性组合物和它们的使用方法
背景技术：
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(即，a-酮戊二酸酯)。这些酶属于两种不同的亚类，一种利用NAD(+)作为电子接受剂并且另一种利用NADP (+)。已经报道5种异柠檬酸酯脱氢酶3种NAD (+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其定位至线粒体基质，和两种NADP (+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其中一者是线粒体并且另一者主要是细胞溶质。各NADP (+)-依赖性同功酶是同型二聚体。IDHl (异柠檬酸酯脱氢酶I (NADP+)，细胞溶质)已知为IDH ；IDP ；IDCD ；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)_依赖性异柠檬酸酯脱氢酶。其含有PTS-I过氧化物酶靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示在用于内部过氧化物酶还原的NADPH的再生中的作用，例如2，4_ 二烯酰基-CoA转化至3-烯酰基-CoA，以及在消耗2-氧代戊二酸酯的过氧化物酶反应中的作用，即植烷酸的 a -羟化。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起到重要的作用。人IDHl基因编码414个氨基酸的蛋白。人IDHl的核苷酸和氨基酸序列可分别在GenBank登录NM_005896. 2和NP_005887. 2中发现。IDHl的核苷酸和氨基酸序列也描述在下列文献中例如 Nekrutenko et al. , Mol. Biol. Evol. 15 1674-1684 (1998) ；Geisbrechtet al. , J. Biol. Chem. 274 :30527-30533 (1999) ；ffiemann et al. , Genome Res. 11 422-435 (2001) ；The MGC Project Team, Genome Res. 14 :2121-2127 (2004) ；Lubec etal.，Submitted(DEC-2008) to UniProtKB ；Kullmann et al. , Submitted(JUN-1996) to theEMBL/GenBank/DDBJ databases ;以及 Sjoeblom et al. , Science 314:268-274(2006)。非突变例如野生型IDHl催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成a -酮戊二酸酯，从而在例如下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP (NADPH)异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。已经揭示，某些癌细胞中存在的IDHl的突变导致酶具有新的能力催化a -酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R㈠-2-羟基戊二酸酯(2HG)。2HG不由野生型IDHl形成。2HG的产生据信有助于癌症的形成和发展(Dang，L et al, Nature 2009,462:739-44)。因此，突变IDHl及其新活性的抑制是用于癌症的潜在治疗性疗法。因此，正存在需要具有a羟基新活性的IDHl突变的抑制剂。发明概述本文中描述结构式I的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. ー种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求I所述的化合物，其中X是-C(CN) _。
3.权利要求I或2所述的化合物，其中各R1是相同的并且选自甲基和氢。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是-O-。
5.权利要求3所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-并且各R1是氢。
6.权利要求3所述的化合物，其中Z是-CH2-。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y是-N(R5)-。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自任选地被単一氟或单一甲基取代的苯基，环己基，环戊基，环丁基，任选地被单一甲基，异丙基，こ基和甲基取代的环丙基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R2选自环己基、环丁基、环丙基、こ基和异丙基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2是环己基；Z是-O-;以及各R1是氢。
11.权利要求9所述的化合物，其中R2选自环丁基、环丙基、こ基和异丙基；Z是-O-;以及各R1是甲基。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R5选自烷基)，-C(O)-(CH2)ch2-Q, -C (O) - (CH2)卜2_0_ (CH2) 0_2-Q, -C (O) - (C1-C4 亚烧基)-C (O) -O- (C1-C4 焼基)，-C(O) -N(R6)-(C1-C4 亚烷基)-C(0) -O-(C1-C4 烷基)，-C (O)-(CH2) 0_2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C (O) - (CH2)卜 2_0_ (C1-C4 烧基)，-C (O) -O- (C1-C4 亚烧基)-O- (C1-C4 烧基)，-(CH2) 0-4_C (O) -O- (C「C4 烧基)和-C (O) - (CH2) ^2-S- (C「C4 烧基)。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中各R7独立地选自
14.权利要求I所述的化合物，具有结构式II
15.权利要求14所述的化合物，其中 各R1是甲基；以及 R2选自こ基、异丙基、环丙基和环丁基。
16.权利要求15所述的化合物，其中 R3a, R3c和R3d同时是氢；以及 俨选自(R)-甲基，(R)-こ基，(R)-异丙基和C(O)-O-CH2CH3。
17.权利要求14所述的化合物，其中 各R1是氢；以及 R2是环己基。
18.权利要求17所述的化合物，其中 R3a, R3c和R3d同时是氢；以及 R3b是(R)-甲基。
19.权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中R5选自-C(O)-(CH2)ch2-OCH3,-C (O)-CH2-OCH2CH3, -C(O)-呋喃基，-C(O)-NH-CH2-CH = CH2, -C(O)-(CH2) ^2-C(O)-OCH3, -C(O)-(CH2)2-SCH3, -C(O)-环丙基，-C(O)-CH2-环丙基，-C(O)-CH2CH3, -C(O)-(CH2)2CH3, -C(O)-CH2Cl, -C (O) -NH-CH3, -C (O)-CH2-噻吩基，-C (O) -NH- (CH2) 2-C (O) -OCH3, -C (O) -CH2-吡啶基，-C (O) - (CH2) 2-0-苯基，-C (O) -CH2-吡唑基和-C (O)-噁唑基。
20.ー种药物组合物，包含权利要求I所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求20所述的组合物，还包含第二治疗剂。
22.—种治疗特征在于存在IDHl突变的癌症的方法，其中所述IDHl突变导致酶在患者中具有新的能力催化α -酮戊ニ酸酯NAPH-依赖性还原至R(-)-2-羟基戊ニ酸酷，包括下列步骤向需要的患者施用权利要求20所述的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述IDHl突变是IDHlR132H突变。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和胆管瘤。
25.权利要求22-24中任一项所述的方法，还包括向所述需要的患者施用第二治疗剂。
全文摘要
本发明提供用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，包括向需要的受试者施用本文中所述的化合物。
文档编号C07D405/12GK102827170SQ20111017235
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日
发明者曹晓东, J·泊泊威次-马勒, F·G·萨利图如, J·撒德斯, 谭雪菲, J·特维斯, 颜顺启, 叶志雄 申请人:安吉奥斯医药品有限公司