专利名称：一种适合工业化生产替比培南的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种适合工业化生产替比培南的制备方法。
背景技术：
替比培南匹伏酯(L-084)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药，口服后被酯酶水解释放出活性母体药物替比培南。替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除 Enterococcus faecium(屎肠球菌)及 Pseudomonas aeruginosa(绿月农杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及 Haemophilus influenzae (流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。
权利要求
1. 一种由化合物II合成化合物I即替比培南的方法，其特征在于，包含如下步骤1)替比培南粗品的制备将化合物II、四氢呋喃、水、碱、10%钯炭混合进行催化氢化反应，氢化完毕过滤除去不溶物，将滤液调节PH至5. 6士0. 2，加入四氢呋喃，搅拌析晶，过滤，干燥，其中所述碱为碳酸氢钠、2，6_ 二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中任意一种；2)替比培南粗品的重结晶将步骤1)得到的替比培南粗品溶解在热水中，所述热水温度为40 80°C，溶解后趁热过滤，滤液冷却至-15 30°C，搅拌析晶，过滤，干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应时所述碱为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应时化合物 II与溶剂四氢呋喃和水总体积的质量体积比为1 8 20，溶剂四氢呋喃与水的体积比为 1 0.2 1，化合物II与碱的摩尔比为1 0. 1 0.6，化合物II与钯炭的质量比例为 1 0. 05 0. 2。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应时化合物II 与溶剂四氢呋喃和水总体积的质量体积比为1 10 12，四氢呋喃与水的体积比为1 1， 化合物II与碱的摩尔比为1 0.3 0.5，化合物II与钯炭的质量比例为1 0.08 0. 12。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应温度为20 50°C， 氧化压力为常压至5MPa，催化氢化反应时间为1 5小时。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应温度为40°C，氢化压力为2MPa，催化氢化反应时间为3小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中析晶时四氢呋喃的体积为水的体积的2 5倍，析晶温度为-10 25°C。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤1)中析晶时四氢呋喃的体积为水的体积的2倍，析晶温度为-5 5°C。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤幻中替比培南粗品与水质量体积比为1 5 20，所述热水温度为60 70°C，所述搅拌析晶的温度为-5 5°C，析晶时间为 2 12小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤幻中替比培南粗品与水质量体积比为1 8 12，析晶时间为3 8小时。
全文摘要
本发明提供了一种适合工业化生产替比培南的合成方法，该方法相比于现有的合成替比培南的方法使用的有机溶剂单一，便于回收利用，且使用量较少，节约资源，降低环境污染，且合成得到的替比培南粗品纯度达到99.8％以上。本发明制备得到的替比培南粗品精制时仅选用纯水作为溶剂进行重结晶即可得到纯度达到99.9％以上，最大单杂含量小于0.1％的替比培南，精制方法操作简单，不使用有机溶剂，不污染环境，进一步节约了资源，适合工业化生产。
文档编号C07D477/20GK102304129SQ20111013062
公开日2012年1月4日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者刘立力, 张广明, 李瑞远, 王先登 申请人:深圳万乐药业有限公司