专利名称：化合物(1s,2s,3r,5s)-蒎烷二醇-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸酯的制备的利记博彩app
技术领域：
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，操作简便，适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium 制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性地与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)_3-甲基_1-[[(2幻-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。硼替佐米由(IS, 2S, 3R, 5S)-菔烷二醇-L-苯丙氨酸_L_亮氨酸硼酸酯(结构式1 的化合物)与吡嗪-2-甲酸(结构式9的化合物)缩合而成。专禾Ij W02005097809 禾口文献 Journal of Labelled Compound and Radiopharmac euticals. 2007，50，402-406描述了化合物1的合成(IR)- (S)-菔烷二醇-1-三氟乙酸盐-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物7)与BOC-L-苯丙氨酸，在TBTU存在下，缩合生成 (is, 2S, 3R, 5S)-菔烷二醇-N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(化合物1 ，化合物12 经水解脱保护，得到化合物1。该方法收率较低。并在合成中用到了缩合剂TBTU，产生三废多，对环境污染大，不适合工业生产。
权利要求
1.化合物(is，2S,3R, 5S)-菔烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的一种制备方法， 包括如下步骤(1)L-苯丙氨酸与三光气反应，温度20°C_150°C，时间l_50h ；得到反应液浓缩，有机溶剂溶解；(2)在温度-20°C—20°C下，用碱将(1R)- (S)-菔烷二醇-1-三氟乙酸盐_3_甲基丁烷-1-硼酸酯溶解，将(1)中的溶液滴加入(2)的溶液中，搅拌反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，丙酮，1，4-二氧六环中的一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂优选四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述温度优选为-5—0°C。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为N，N-二异丙基乙胺， 三乙胺，二乙胺中的一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱优选为N，N-二异丙基乙胺。
全文摘要
本发明公开了化合物(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(结构式1)的制备方法。由L-苯丙氨酸与三光气反应得到结构式8的化合物，化合物8与结构式7的化合物缩合得到单一构型的结构式1的化合物。化合物1与吡嗪甲酸缩合得到结构式10的化合物，化合物10经水解，得到抗癌药硼替佐米。本发明合成方法操作简便，收率高，原料易得，环境污染少。适合工业化生产。
文档编号C07F5/04GK102268029SQ201110130019
公开日2011年12月7日 申请日期2011年5月19日 优先权日2011年5月19日
发明者时惠麟, 毛化, 钟静芬, 陈学文, 韩强 申请人:上海医药工业研究院, 苏州二叶制药有限公司