专利名称：一种替比培南匹伏酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。
背景技术：
替比培南匹伏酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。替比培南匹伏酯(式I)是替比培南的前药。替比培南匹伏酯是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(包括PRSP)、莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括3内酰胺酶产生菌)，流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌 力都强。
权利要求
1.一种如式I所示的替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于包含下列步骤惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R1)3P和有机碱的作用下，将化合物III和化合物IV进行如下所示的反应，即可；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的2至8个碳原子的烷基为丁基。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂和水的体积比为100 : I 20 : I。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、苯胺、苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶和吡唳环上具有取代基的取代卩比卩定等中的一种或多种；其中，苯环或卩比卩定环上的取代基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲酰基、甲氧基、乙氧基、硝基和氨基中的一种或多种。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱的用量为化合物III的摩尔量的0. I 3. 0倍。
7.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的(R1)3P的用量为化合物III的摩尔量的0.2 1.0倍。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为-40 50°C;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求I 8任一项所述的制备方法，其特征在于所述的替比培南匹伏酯I的制备方法包含下列步骤 步骤(I):惰性气体保护下，在有机溶剂和水中，将化合物IV和(R1)3P在-40 50°C反应10分钟至IJ 20小时； 步骤(2):惰性气体保护下，将步骤(I)所得反应液在有机碱的作用下，在-40 50°C反应10分钟至IJ 20小时，即可。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于 步骤(I)中，所述的反应温度为-20 35°C ;反应的时间为10分钟 5小时；和/或，步骤⑵中，所述的反应温度为-20 25°C ;反应的时间为10分钟 7小时。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述的反应的时间为.0. 5 5小时； 和/或，步骤⑵中，所述的反应的时间为2 7小时。
12.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于在反应完成后，按下述后处理方法进行后处理 步骤(I’)将上述反应液和极性非质子溶剂以及新加入的水混合，调PH为2.0 6.0，分液，将水层调pH为7. 0 10. 0，将水层用萃取用有机溶剂萃取，将有机层洗涤，干燥，浓缩，即可； 步骤(2’ ):温度控制在-40 50°C，将步骤(I’ )所得反应液在结晶溶剂的作用下析晶，即可。
13.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于 步骤(I’ )中，所述的极性非质子溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一种或多种；所述的萃取用有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一种或多种； 和/或，步骤(2’ )中，所述的结晶溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯和甲酸乙酯中的一种或多种； 所述的结晶溶剂与步骤(I’ )所得物质的体积比为I : I 100 : I。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的替比培南匹伏酯的制备方法，其包含下列步骤惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R1)3P和有机碱的作用下，将化合物III和化合物IV进行如下所示的反应，即可；其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～20∶1；所述的反应的温度为-40～50℃；R1为苯基或2至8个碳原子的烷基。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。
文档编号C07D477/20GK102775410SQ201110120220
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者刘相奎, 朱雪焱, 沈裕辉, 罗颖, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院