专利名称：用于雌酮和/或雌二醇衍生物制备的方法
技术领域：
本发明涉及从3-羟基-Δ ^3'5^-雌三烯衍生物制备Δ ^3'5^-雌三烯3- (2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚衍生物的方法，由该方法产生的复合物，以及该方法或产生的复合物的使用方法。
背景技术：
人们已经熟知A-环芳香族类固醇如雌酮和雌二醇的治疗价值。除这些类固醇本身之外，这种类固醇的衍生物也具有治疗价值。在这个方面需要特别提及的是雌酮和雌二醇的2-烷氧基衍生物，如2-甲氧基-3，17 β -雌二醇。2-甲氧基-3，17 β-雌二醇，也称作1，3，5 (10)-雌三烯-2，3，17 β-三醇-2-甲基醚，是一种雌二醇的内源性代谢物，2-甲氧基-3，17 β -雌二醇具有低的雌激素活性但具有重要的其他生物活性，如以下所述的抗癌活性。US-B-5, 504，074、US-B-5, 66，143 和 US-B-5, 892，069 描述了使用 2-甲氧基-3，17 β-雌二醇治疗以异常细胞有丝分裂为特征的哺乳动物疾病的方法。另外， W0-A-02/42319描述了 2-甲氧基_3，17 β -雌二醇用于治疗以异常血管发生为特征的疾病状态。不期望的细胞有丝分裂是许多疾病的特征，这些疾病包括但不限于癌症、动脉粥样硬化、实体瘤的增殖、血管机能障碍、子宫内膜异位、视网膜病、关节病以及异常创伤愈合。另外，细胞有丝分裂在各种生物功能中也很重要，这些功能包括但不限于正常的胚胎发育、黄体形成、子宫内膜的循环增生、创伤愈合、以及炎性反应和免疫反应。美国专利US_5，521，168描述了使用2_甲氧基_3，17 β -雌二醇用于降低眼内压的用途。2-甲氧基-3，17 β-雌二醇也可抑制Fisher 344大鼠中由雌激素诱导的垂体瘤血管发生和抑制肿瘤生长,正如 Banerjee, S. K. et al. ,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March 1998所报导的。制备2-甲氧基-3，17β-雌二醇的方法在本领域中已知。J. Fishman在题为 “2-甲氧基雌激素的合成”的文章(出版于J.Am. Chem. Soc. 5March 1958，第1213-1216 页)中描述了由雌二醇开始制备2-甲氧基雌二醇的方法。所描述的方法的第一步包括用 2-氯-5-硝基二苯甲酮醚化雌二醇得到硝基二苯甲酮醚。然而，所描述的这一步骤非常麻烦并且产率相当低，以起始化合物雌二醇计每个循环大约只有45% m/m。用2-氯-5-硝基二苯甲酮进行的雌二醇的醚化在乙醇性氢氧化钾溶液中进行。回流48小时后，溶液浓缩至体积的一半并倾入氢氧化钠溶液中。之后，悬浮液用氯仿萃取三次，并在干燥后得到一种黄色粘性油。该油用1 1石油醚-苯混合物溶解并在氧化铝上层析。用苯洗脱得到一种油， 该油与醚研磨结晶得到雌二醇-硝基二苯甲酮醚。
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在接下来的步骤中，雌二醇-硝基二苯甲酮醚被乙酰化，接着被氧化和甲基化得到2-甲氧基-17 β -乙酰氧基- Δ i’3’5·-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)_苯基醚。通过热的碱性水解或通过哌啶裂解接着用乙醇性氢氧化钾水解由该最后的化合物可以制备 2-甲氧基-3，17 β-雌二醇。这一方法的缺点是第一步非常耗时，可能需要60小时。这个耗时的步骤当该方法用于工业规模的生产时尤其不具吸引力。此外，该第一步还导致了相当差的收率，仅约45% m/m0有利地，现在已经发现一种方法，该方法的第一步可以在经济上有吸引力的时间内以工业规模完成。根据本发明的方法，第一步可以在少于20小时之内完成，并且如果需要，甚至可以在少于10小时内完成。另外还可得到较高的产率。
发明内容
本发明提供制备通式II化合物的方法
权利要求
1.制备通式III化合物的方法
2.制备通式III化合物的一罐式方法
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤d)中，原位制备所述有机过氧酸。
4.制备具有通式V的Z-C1-C6烷氧基-Δ,3,5(10)-雌三烯-衍生物的方法，
5.权利要求4的方法，用于制备3，17 β -雌二醇的Z-C1-C6烷氧基-衍生物，该方法包括以下步骤a)使3，17β -雌二醇在碱性条件下在链烷醇溶剂的存在下与2-氯-5-硝基二苯甲酮反应，得到其17 β -轻基-Δ ^3'5^-雌三烯3- (2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚；b)根据权利要求1 3中任一项的方法，使3，17β -雌二醇的17 β -羟基-Δ U5iltl)-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚反应、烷基化并水解，得到3，17 β-雌二醇的2-CfQ 烷氧基-衍生物。
全文摘要
本发明涉及用于雌酮和/或雌二醇衍生物制备的方法。本发明还涉及制备通式II化合物的方法，其中R1和R2独立地为氢或羟基或烃基；或其中R1和R2一起为一个双键连接的氧；R3是氢；R′4为硝基二苯甲酮基，并且R5和R6独立地为氢或羟基或烃基；该方法从通式I化合物起始，其中R1、R2、R3、R5和R6的定义如上，并且R4为氢；其中使通式I化合物在碱性条件下与2-氯-5-硝基二苯甲酮在链烷醇溶剂的存在下反应，并且使通式II化合物从该链烷醇溶剂中直接结晶出来。从上述方法得到的链烷醇与通式II化合物的复合物，以及使用上述方法或复合物的方法。
文档编号C07J1/00GK102229635SQ20111011638
公开日2011年11月2日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月26日
发明者H·J·F·麦斯, L·G·M·威勒姆斯, M·奥斯滕多夫 申请人:欧加农股份有限公司