专利名称：阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法，以及通过该方法制得的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠产品。
背景技术：
阿洛西林钠是一种半合成青霉素，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6-[(R) -2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠盐。化学式由下述式I所示
权利要求
1.一种制备阿洛西林酸的方法，包括步骤(a)在反应容器中投入丙酮、水、氨苄西林三水酸，搅拌均勻；(b)冷却反应容器中的料液，温度降至15°C以下时滴加三乙胺，搅拌使溶液完全澄清；(c)控制料液温度6、°C，缓慢勻速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，投料结束后搅拌1 小时，补入6 9°C水；(d)保持温度6、°C之间，搅拌反应2 3小时；(e)浓缩反应液；(d)向浓缩的反应液中加入盐酸，进行阿洛西林酸的结晶； (e)将晶体过滤，用10°C以下的水淋洗晶体，再次进行过滤；(f)将晶体取出，用丙酮将晶体打成浆状再进行过滤，再用丙酮淋洗晶体，过滤；(g)干燥所述晶体，获得阿洛西林酸成品。
2.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤(a)中丙酮、水和氨苄西林三水酸的重量比为50 55 240 :30ο
3.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤(a)在约25°C下进行。
4.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤(c)中加入的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮与步骤(a)中加入的氨苄西林三水酸的重量比为10. 92 :30。
5.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤(g)所述的干燥为真空干燥。
6.一种制备阿洛西林钠的方法，除了包括权利要求1所述的步骤(a)到(g)之外，其还包括步骤(h)将制得的阿洛西林酸加入到注射用水中，液料冷却至(T5°C； (i )滴加 2M NaOH 调 pH 至 7. (Γ7. 5 ；(j)加入针用活性炭，搅拌20分钟后压滤，经板框过滤器脱炭； (k)脱炭后的滤液经0.45 μ m和0.22 μ m过滤器，除菌过滤； (1)冻干滤液，制得阿洛西林钠粉剂。
7.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤(h)中阿洛西林酸与注射用水的重量比是1 3. 0 3.5。
8.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤(j)中针用活性炭的加入量是阿洛西林酸重量的2. (Γ4. 0%。
9.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤(1)中滤液的冻干包括以下步骤(i)将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10mm ；(ii)板层温度降至-30°C以下时将冻干盘放入冻干箱中；(iii)继续降温，产品温度达到-40°C后开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥；(iv)在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温；(ν)搁板温度升至最高设定温度50°C以下，制品温度高于40°C时，保温4飞小时，整个冻干时间为25 28小时。
10.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，所述阿洛西林钠是注射用阿洛西林钠。
全文摘要
本发明提供了一种阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法，以及通过该方法制得的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠产品。该方法在一种新的溶液系统中在优化的温度条件下使氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生反应，从而以更高的反应效率和产率生产高品质的阿洛西林酸，并且能够使制得的阿洛西林酸直接成盐、除菌冻干获得注射用阿洛西林钠产品。
文档编号C07D499/16GK102161665SQ201110114418
公开日2011年8月24日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者陆夕明, 陆文娟, 陈学文, 顾丰 申请人:苏州二叶制药有限公司