专利名称：3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法。
背景技术：
目前，已经发现3-溴-4-甲氧基苯胺在医药方面具有广泛的用途。3-溴-4-甲氧基苯胺可用来制备抗癌药物康普立停AKCombretastatin A_4)的类似物、代替细胞周期检测点激酶1 (CHKl)的药物、治疗肥胖和机体紊乱的药物、具有Src激酶抑制活性的药物、可以代替酪氨酸激酶抑制剂的药物、代替内切-β -葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制剂的药物、治疗多囊肾病，结肠息肉，癌症，哺乳动物中风的药物、用于抑制平滑肌细胞增殖的药物、合成具有抗菌性能的磺胺类药物。目前3-溴-4-甲氧基苯胺主要有以下两种合成方法
(1) Nettekoven Matthias, Plancher Jean-Marc, Richter Hans, et al. Preparation of indole-2-carboxamides as histamine H3 receptor modulators for the treatment of diabetes [P]. US, 2007123515. 2007-05-31 利用 SnCl2 · 2H20 还原 3-溴-4-甲氧基硝基苯得到3-溴-4-甲氧基苯胺，收率67%，缺点是氯化亚锡价格较昂贵， 用量大，反应成本高，且在空气中不稳定，容易被氧化失效。此反应转化率不高，只有67%，故不适合工业化生产。(2) Mitchell Helen, Leblanc Yves. Amination of Arenes with Electron Deficient Azodicarboxylates [J]. Journal of Organic Chemistry, 1994, 59 (3): 682-687利用富电子的邻甲氧基溴苯与缺电子的(E)-双(2，2，2-三氯)偶氮_1，2-二羧酸反应，乙醚作为溶剂，BFJt为催化剂，常温反应8 h，产率75%。此法原料为含氯化合物，且价格昂贵，溶剂使用了沸点较低的易燃易爆的乙醚，存在很大的安全隐患，难以进行工业化生产。综上，目前3-溴-4-甲氧基苯胺的相关合成方法报道较少，且都不适合工业化生产。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成3-溴-4-甲氧基苯胺的方法及工艺，以满足工业生
产需要。本发明方法以对氟硝基苯为原料，经过溴代、醚化、硝基还原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基苯胺。本方法包含如下反应方程式
权利要求
1.3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行(1)溴代反应向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15 60V，搅拌下缓慢加入溴代试剂反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4. 0 8. 0:1，其中所述的溴代试剂为溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1. 0 1. 2:1 ；(2)醚化反应向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯、溶剂甲醇，温度控制在10 80 °C，搅拌下缓慢加入甲醇钠，其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为3. 5 5. 5:1 ；溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为 2000 6000 ml 1 mol ；反应结束后，将产品倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯；(3)硝基还原反应向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70 100 °C，温度到达温度范围后，开始加入还原剂，其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围3. 0 6. 0，其中所述的还原剂为Na2S 或铁粉或氯化铵，反应结束后，将反应产物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到黄色粉末状固体。
2.根据权利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于上述反应中步骤(1)温度范围25 50 °C;醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为5. 0 6. 0:1 ； 其中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺；其中N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05 1. 1:1。
3.根据权利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于上述反应中步骤(2)中温度范围20 60 °C，其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为 4. 0 5. 0:1 ；溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为3000 4000 ml 1 molο
4.根据权利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于上述反应中步骤(3)反应温度范围85 95 °C，还原剂为Na2S ；其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围4. 0 5. 0。
全文摘要
本发明涉及涉及有机合成领域，尤其涉及3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法。该3-溴-4-甲氧基苯胺的工业化制备方法，以对氟硝基苯为初始原料，经过溴代、醚化和硝基还原三步反应合成3-溴-4-甲氧基苯胺。本过程得到的3-溴-4-甲氧基苯胺为黄色粉末状固体，纯度99.9%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到62%。
文档编号C07C213/02GK102199099SQ201110089719
公开日2011年9月28日 申请日期2011年4月11日 优先权日2011年4月11日
发明者丁明杰, 卿鹏程, 牛纪胜, 董燕敏, 陈兴权 申请人:常州大学