专利名称：具有可选择特性的杂合多肽的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及肽化学，更具体地说涉及具有可选择特性的杂合多肽。
背景技术：
许多代谢疾病和障碍的核心是胰岛素水平和血糖水平的调节。胰岛素分泌部分受肠内分泌细胞产生的、称为肠降血糖素的促分泌素激素调节。肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-1( “GLP-1”)是肠细胞分泌的肽激素，其已在多个研究中显示出产生增强胰岛素分泌的作用。GLP-I由胰高血糖素原在消化道中加工而来，增强营养物诱导的胰岛素释放(Krcymann B等，Lancet，2 1300-1303 (1987))。已知各种截短形式的GLP-I刺激胰岛素分泌(促胰岛素作用)和cAMP形成[参见例如Mojsov, S.，Int. J. Pep. Pro. Res. ,40 333-343(1992)]。业已确立了各种体外实验室实验和哺乳动物(尤其是人)对外源给予 GLP-UGLP-I (7-36)酰胺和GLP-I (7_37)酸的促胰岛素反应之间的关系(参见例如Nauck， Μ. Α.等，Diabetologia，36 :741-744(1993) ；Gutniak,Μ.等，New Eng. J. of Med. ,326(20) 1316-1322(1992) ；Nauck, M. A.等，J. Clin. Invest. ,91 301-307(1993)；和 Thorens, B.等，Diabetes, 42 :1219-1225 (1993))。GLP-I (7-36)酰胺通过在生理浓度刺激胰岛素敏感性和增强葡萄糖诱导的胰岛素释放，在胰岛素依赖性糖尿病患者中发挥着显著的抗糖尿病发生作用(Gutniak M.等， New Eng J. Med.，326 1316-1322 (1992))。当给予非胰岛素依赖性糖尿病患者GLP-1 (7-36) 酰胺时，其刺激胰岛素释放、降低胰高血糖素分泌、抑制胃排空和增强葡萄糖利用(Nauck， 1993 ；Gutniak, 1992 ；Nauck, 1993)。但是，GLP-I型分子用于长效治疗糖尿病已复杂化，因为这种肽的血清半衰期相当短。更具体地说，GLP-I是一种源自胰高血糖素原(160个氨基酸的激素原)的30个氨基酸的肽。在胰腺和肠中的不同激素原转化酶作用导致产生胰高血糖素和其它不明肽，而胰高血糖素原切割导致产生GLP-I和GLP-2以及两种其它肽。GLP-I氨基酸序列在迄今为止研究的所有哺乳动物中都100%同源，意味其关键生理作用。GLP-I (7-37)酸被C-端截短和酰胺化，形成GLP-I (7-36) NH2。游离酸GLP-1 (7_37) OH和酰胺GLP-I (7-36) NH2的生物学作用和代谢更新难以区分。依照惯例，氨基酸编号基于从胰高血糖素原加工得到的GLP-I (1-37) OH0生物学活性GLP-I是GLP-I (7-36)NH2进一步加工的结果。因此，GLP-1 (7-37)OH或 GLP-I (7-36)NH2的第一个氨基酸是Mis。在胃肠道中，GLP-I由肠、结肠和直肠粘膜的L细胞在腔内葡萄糖刺激作用下产生。活性GLP-I的血浆半衰期< 5分钟，其代谢清除率在12-13分钟左右(Holst，1994)。参与GLP-I代谢的主要蛋白酶是二肽基肽酶(DPP) IV (⑶沈)，其切割N-端His-Ala 二肽，因此产生代谢物GLP-I (9-37) OH或GLP-I (9-36)NH2,这些代谢物被以不同的名称描述为GLP-I 受体的失活、弱激动剂或拮抗剂。GLP-I受体(GLP-IR)是463个氨基酸的G蛋白偶联受体， 位于胰腺β细胞中、肺中，以及较低程度地位于脑、脂肪组织和肾脏中。以GLP-I (7-37)OH 或GLP-I (7-36) NH2刺激GLP-IR导致腺苷酸环化酶活化、cAMP合成、膜去极化、胞内钙升高和葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加(Holz等，1995)。GLP-I是在食物摄取作用下由肠粘膜分泌的有效胰岛素促分泌素。GLP-IR敲除小鼠为葡萄糖不耐受的事实着重说明了 GLP-I的意义重大的肠降血糖素作用。静脉输注 GLP-I的肠降血糖素反应在糖尿病受试者中得以保持，尽管在这些患者中对口服葡萄糖没有肠降血糖素反应。通过输注或皮下注射给予GLP-I控制糖尿病患者的禁食葡萄糖水平，并保持胰岛素分泌的葡萄糖域值(Gutniak等，1992 ；Nauck等，1986 ；Nauck等，1993)。 GLP-I已显示出作为治疗剂的极大潜力，其能够以生理方式增强胰岛素分泌，同时避免磺酰脲药物相关的低血糖。GLP-I对葡萄糖稳态的其它重要作用是抑制胰高血糖素分泌和抑制胃动力。GLP-I 对胰腺α细胞分泌胰高血糖素的抑制作用通过降低糖原异生和糖原分解，导致肝脏葡萄糖产量下降。GLP-I的这种抗胰高血糖素作用在糖尿病患者中被保持。利用迷走神经传出受体或通过直接作用于肠平滑肌，实现其中胃动力和胃分泌被抑制的所谓GLP-I回肠制动作用。GLP-I降低胃酸分泌有助于营养物利用度的迟滞期，因此避免了对快速胰岛素响应的需要。总之，GLP-I的胃肠作用明显有助于延迟葡萄糖和脂肪酸吸收，并调节胰岛素分泌和葡萄糖稳态。还已经表明，GLP-I诱导β细胞特异性基因，例如GLUT-I转运蛋白、胰岛素(利用PDX-I与胰岛素基因启动子的相互作用)和己糖激酶-1。因此，据啮齿动物实验证实， GLP-I可潜在地逆转一般与衰老相关的葡萄糖不耐受。另外，GLP-I除了在β细胞机能不全之际恢复β细胞功能之外，还可能有助于β细胞再生和增加β细胞量。GLP-I的中枢作用包括增加饱感，并伴有利用下丘脑GLP-IR作用实现的食物摄取下降。在II型糖尿病受试者中48小时持续皮下灌输GLP-I降低了饥饿感和食物摄取，增加了饱感。这些食欲减退作用在GLP-IR敲除小鼠中不存在。Exendin是另一个涉及胰岛素分泌的肽家族。Exendin存在于希拉毒蜥 (Gila-monster)(亚利桑那州的一种内生蜥蜴)和墨西哥串珠蜥(Mexican Beaded Lizard)的唾液中。Exendin_3存在于墨西哥串珠蜥(Heloderma horridum)唾液中， Exendin-4(Heloderma suspectum) ( 中(Eng, J.等，J Biol. Chem.， 265 :20259-62,1990 ；Eng.，J.等，J. Biol. Chem.，267 :7402-05 (1992))。Exendin 与胰高血糖素样肽家族的几个成员具有某些序列相似性，与GLP-I具有53%的最高同源性(Goke 等·，J. Biol. Chem.，268 19650-55 (1993))。Exendin-4结合胰岛素分泌性TCl细胞上、豚鼠胰腺的分散性腺泡细胞处和胃壁细胞处的GLP-I受体；该肽还在离体胃中刺激促生长素抑制素释放和抑制胃泌素释放(Goke 等，J.Biol· Chem.，268 :19650-55(1993) ； Schepp 等，Eur. J. Pharmacol. ,69 183-91(1994) ；Eissele 等，Life Sci. ,55 :629-34(1994))。已发现Exendin-3 和Exendin-4 结合胰腺腺泡细胞上的GLP-I受体、刺激胰腺腺泡细胞中的cAMP产生和胰腺腺泡细胞的淀粉酶释放(Malhotra，R等，Relulatory P印tides，41 :149-56(1992) ；Raufman等.，J. Biol. Chem.，267 :21432-37 (1992) ；Singh 等·，Regul. PeRt.，53 :47-59 (1994))。业已计划使用Exendin-3和Exendin-4的促胰岛素活性治疗糖尿病和预防高血糖症(Eng，美国专利第 5，424，286 号)。业已报导截短的Exendin肽(例如羧基酰胺化分子Exendin [9_39]和9_39到3_39 的片段)为GLP-I的有效的选择性拮抗剂(Goke等，J. Biol. Chem.，268 :19650-55(1993)； Raufman, J. P.等，J. Biol. Chem.，266 :2897-902(1991) ；Sch印p，W.等，Eur. J. Pharm.， 269 :183-91 (1994) ；Montrose-Rafizadeh 等，Diabetes,45 (附录 2) 152A (1996))。 Exendin [9-39]在体内阻断内源GLP-1，导致降低胰岛素分泌(Wang等，J.Clin. Invest.， 95 :417-21(1995) ；D' Alessio 等，J. Clin. Invest.，97 :133-38 (1996))。已由大鼠胰腺胰岛细胞克隆了显然负责GLP-I的促胰岛素作用的受体(ThorenS，B. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 :8641-8645 (1992))。Exendin 和 Exendin[9-39]结合克隆的 GLP-1 受体(大鼠胰腺细胞 GLP-I 受体Fehmann HC 等，P 印 tides，15 (3) :453-6(1994)；人 GLP-1 受体Thorens B 等，Diabetes，42 (11) 1678-82 (1993))。在用克隆的 GLP-I 受体转染的细胞中，Exendin-4 是激动剂，即其增加cAMP，而Exendin [9-39]是拮抗剂，即其封闭Exendin-4和GLP-I的刺激作用。出处同上。更具体地说，Exendin-4是发现于希拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液中的39个氨基酸的C端酰胺化肽，与GLP-I肽序列的氨基酸序列同源性为53 %。参见例 如 Eng, J.等，‘‘ Isolation and Characterization of Exendin-4, and Exendin-3 Analogue from Heloderma suspectum Venom, " J. Bio.Chem. ,267 :11,7402-7405 页 (1992), Young, A. A.等，"Glucose-Lowering and Insulin-Sensitizing Actions of Exendin-4, "Diabetes，48 卷，1026-1034 页，1999 年 5 月。按照其活性，Exendin-4 是 GLP-1 受体的高度特异性激动剂，同GLP-I —样，其能够刺激胰岛素分泌。因此，同GLP-I —样， Exendin-4被看作是促胰岛素肽。但是，与GLP-I不同，Exendin-4在人中具有相对较长的半衰期，因为其抵抗在体内快速降解GLP-I序列的二肽基肽酶IV。而且，已经表明，和GLP-I相比，Exendin-4具有较强的刺激胰岛素分泌的能力，可使用较低浓度的Exendin-4来获得这样的刺激活性。参见例如美国专利第5，424，观6号，该专利通过引用结合到本文中。因此，对于治疗涉及胰岛素水平失调的病症(例如糖尿病之类的病症)，Exendin-4肽或其衍生物(例如，参见例如美国专利第6，528，486号(该专利通过引用结合到本文中)及其对应的国际申请WO 01/04156描述的那些衍生物)具有比胰岛素或GLP-I高的潜在有用性。涉及代谢疾病和障碍的另一个肽激素家族是肽激素的胰淀素(amylin)家族， 包括胰淀素、降钙素、降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素和垂体中间叶激素(也称为 “AFP-6”)。胰淀素是一种37个氨基酸的蛋白激素。其被分离、纯化，并化学表征为人2型糖尿病胰腺胰岛中淀粉样沉积物的主要组分(Cooper等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 84 8628-8632 (1987))。胰淀素分子具有两种翻译后修饰C端酰胺化，以及2位和7位的半胱氨酸交联形成N-端环。人胰淀素基因可读框序列表明，在N端Lys密码子之前存在Lys-Arg 双碱性氨基酸蛋白水解切割信号，以及在CLAIMS末端位处的Lys-Arg蛋白水解信号之前存在Gly，这是蛋白酰胺化酶PAM酰胺化的典型序列(Cooper等，Biochem. Biophys. Acta,1014 :247-258(1989))。一般认为，胰淀素调节胃排空，抑制胰高血糖素分泌和食物摄取，因此调节循环中的葡萄糖生成速率。其似乎补充胰岛素作用，胰岛素调节循环中的葡萄糖清除速率及外周组织对葡萄糖的吸收。这些作用得到在啮齿动物和人中的实验结果的支持，实验结果表明胰淀素以至少三种独立机制补充胰岛素在餐后葡萄糖控制中的作用，所有这些作用都影响葡萄糖生成速率。首先，胰淀素抑制餐后胰高血糖素分泌。和健康成人相比，1型糖尿病患者不具有循环胰淀素，2型糖尿病患者餐后胰淀素浓度降低。而且，输注结合循环胰淀素的胰淀素特异性单克隆抗体又导致胰高血糖素浓度相对于对照极大提升。这两个结果都指出了内源胰淀素在餐后胰高血糖素分泌调节中的生理作用。其次，胰淀素减慢胃肠动力和胃排空。最后，下丘脑内注射大鼠胰淀素显示出降低大鼠取食，改变下丘脑中的神经递质代谢。在某些研究中，在下丘脑内注射大鼠胰淀素和大鼠CGRP后，在长达8小时内，食物摄取显著降低。在人体实验中，胰淀素类似物普兰林肽已表现出减轻体重或体重的增加。胰淀素可能有益于治疗代谢病症，例如糖尿病和肥胖。胰淀素还可用于治疗疼痛、骨疾病、胃炎， 用于调节脂质(具体地说是甘油三酯)，或用于影响机体组成，例如脂肪优先减少和节余瘦组织。激素降钙素(CT)因其在诱导的高血钙下分泌及其快速的降低血钙作用而得名。 其在以前已命名为C细胞的甲状腺神经内分泌细胞中产生，并由该细胞分泌。研究得最多的CT (1-32)作用是其对破骨细胞的作用。CT的体外作用包括皱褶缘快速消失和溶菌酶释放下降。最后，CT对破骨细胞功能的抑制导致骨再吸收下降。但是，甲状腺切除术情况下的血清CT慢性减少和髓质性甲状腺癌中存在的血清CT增加，看起来均与血钙或骨质的变化无关。因此，最有可能的是，CT (1-32)的主要功能是在紧急情况下对抗急性血钙过多和/或在“钙应激”期(例如生长期、妊娠期和哺乳期)保护骨骼。(综述于Becker，JCEM，89(4) 1512-1525(2004)和 Sexton， Current Medicinal Chemistry 6:1067-1093(1999))。与此相一致的是近期由同时去除了降钙素和CGRP-I肽的降钙素基因敲除小鼠获得的数据， 数据揭示小鼠具有正常水平的基础钙相关值，但血钙反应增加(Kurihara H等，Hypertens Res. 2003 年 2 月；26 附录:S105_8)。CT对血浆钙水平有作用，抑制破骨细胞功能，广泛用于治疗骨质疏松。从治疗上讲，鲑鱼CT(sCT)似乎增加骨密度，降低骨折率，副作用最小。在过去的25年中，CT还已成功地用于治疗骨Paget病，骨Paget病是一种慢性骨骼疾病，可导致一个或多个骨骼区域中的骨变大或变形。CT还由于其对在骨质疏松过程中经历的骨痛的止痛作用而被广泛使用， 尽管还不清楚了解这种作用的机制。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种其受体广泛分布于体内(包括神经系统和心血管系统)的神经肽。这种肽似乎调节感觉神经递质，是迄今为止发现的最有效的内源性血管舒张肽之一。已报道的CGRP生物学作用包括调节炎症中P物质、调节神经肌肉接头处的烟碱受体活性、刺激胰酶分泌、减少胃酸分泌、外围血管舒张、心跳加速、神经调节、调节钙代谢、调节成骨刺激、调节胰岛素分泌、增加体温和降低食物摄取。(Wimalawansa，Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin and ADM -.a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol. 1997 ；11 (2-3) :167-239)。CGRP的一个重要作用是利用其有效的血管舒张作用控制血液流向各个器官，以静脉给予α-CGRP后平均动脉压下降为证。血管舒张作用还得到纯合CGRP敲除小鼠新近分析的支持，该分析表明增加周围交感活性引起外周血管阻力提高和高血压(Kurihara H 等，Targeted disruption of ADM and α CGRP genes reveals their distinct biological roles. Hypertens Res. 2003 年 2 月；26 附录 S105-8)。因此，除了其它作用以外，CGRP似乎还激发血管舒张作用、降血压作用和增加心率。对充血性心力衰竭患者持续输注CGRP已表现出对血液动力学功能的持续有益作用，没有副作用，提示CGRP可用于心力衰竭。CGRP应用的其它适应症包括肾衰竭、急性和慢性冠状动脉缺血、治疗心率失常、其它外周血管疾病，例如Raynaud现象、蛛网膜下腔出血、 高血压和肺高压。还潜在地可治疗妊娠和早产的子痫前毒血症。(Wimalawansa，1997)。近期的治疗应用包括使用CGRP拮抗剂治疗偏头痛。肾上腺髓质素(ADM)几乎遍在表达，含该肽的组织比不含该肽的组织多得多。ADM 的公开综述(Hinson, J. P.等，Endocrine Reviews (2000) 21 (2) :138-167)详述了其对心血管系统、细胞生长、中枢神经系统和内分泌系统的作用，生物学作用的范围包括血管舒张、 细胞生长、调节激素分泌和尿钠排泄。在大鼠、猫、绵羊和人中的研究证实，静脉输注ADM产生有效和持续的低血压，和CGRP的作用相当。但是，ADM在麻醉大鼠中对平均动脉压的降血压作用未受到CGRP拮抗剂CGRP8_37的抑制，这提示该作用不经CGRP受体介导。在麻醉、 清醒或高血压大鼠中急性或慢性给予人ADM导致总外周阻力显著降低，并伴有血压下降， 同时伴有心律、心输出量和每搏输出量升高。ADM还被提议作为胚胎发生和分化的重要因子以及作为大鼠内皮细胞的凋亡存活因子。这得到最近的小鼠ADM敲除研究的支持，其中ADM基因缺失的纯合型小鼠在胚胎发生过程中表现出缺陷性血管形成，因此在妊娠中期死亡。有报道指ADM+/-杂合型小鼠具有高血压以及对组织损伤敏感(Kurihara H等，Hypertens Res. 2003年2月；26附录S105-8)。ADM影响诸如垂体、肾上腺、生殖器官和胰脏之类的内分泌器官。该肽似乎具有抑制垂体释放ACTH的作用。在肾上腺中，该肽似乎影响大鼠和人二者中的肾上腺皮质分泌活性，增加肾上腺血流，在完整大鼠的肾上腺血管床中起血管舒张剂的作用。业已表明，ADM 存在于整个雌性生殖道中，血浆水平在正常妊娠期中升高。在先兆子痫大鼠模型中的研究表明，在晚期妊娠过程中给予大鼠时，ADM可逆转高血压，降低幼畜死亡率。因为ADM在先兆子痫模型的早期妊娠动物或未妊娠大鼠中不具有相似的作用，所以这提示ADM可能在子宫-胎盘心血管系统中起重要调节作用。在胰腺中，ADM最有可能起抑制作用，因为其减弱和延迟了对口服葡萄糖的胰岛素应答，导致首先升高葡萄糖水平。ADM还可影响肾脏功能。 外周大剂量给予可显著降低平均动脉压，提升肾脏血流、肾小球滤过率和尿流。在某些情况下，Na+排泄也增加。ADM还对骨和肺具有其它外部影响。对于骨，研究支持在心血管系统和体液稳态之外的作用，表明AMD作用于幼年和成年啮齿动物成骨细胞，以将细胞生长增加至和已知成骨细胞生长因子(例如转化生长因子的作用相当的程度。这在临床上很重要，因为在骨质疏松研究中的一个重要挑战是开发一种利用成骨细胞刺激增加骨质的疗法。在肺中，ADM不仅引起肺部血管舒张，而且抑制组胺或乙酰胆碱诱导的支气管收缩。最近在大鼠模型中使用雾化ADM治疗肺高血压的研究表明，吸入治疗这种病症是有效的，由以下事实为证用ADM治疗的大鼠中平均肺动脉压和总肺阻力比给予盐水的大鼠显著下降。此结果在没有改变全身动脉压或心律的情况下获得(Nagaya N等，Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003；285 :H2125_31)。业已表明，在健康志愿者中，静脉输注ADM降低动脉压和刺激心律、心输出量，刺激cAMP、促乳素、去甲肾上腺素和凝乳酶的血浆水平。在这些患者中，观察到尿量或钠排泄几乎没有或没有增加。在心力衰竭或慢性肾衰竭患者中，静脉输注ADM的作用与在正常受试者中观察到的作用相似，还根据给予剂量诱发多尿和尿钠排泄(Nicholls，MG等， Peptides. 2001 ；22 :1745-1752)。还已经表明，实验性ADM治疗对动脉和肺高血压、脓毒性休克和缺血 / 再灌注损伤有益(Beltowski J.，Pol J Pharmacol. 2004 ；56 :5-27)。ADM 治疗的其它适应症包括外周血管病、蛛网膜下腔出血、高血压、妊娠和早产的子痫前毒血症和骨质疏松。AFP_6(即垂体中间叶激素)主要在垂体和胃肠道中表达。还没有报道AFP-6的特异性受体；但结合研究指出，AFP-6结合胰淀素家族所有已知的受体。已经表明，AFP-6在表达内源CGRP受体的SK-N-MC和L6细胞中增加cAMP产量，并在这些细胞中与标记的CGRP 竞争结合其受体。在公开的体内研究中，给予AFP-6最有可能通过与CRLR/RAMP受体相互作用而导致正常和自发性高血压大鼠二者中的血压降低。在小鼠中体内给予导致胃排空和食物摄取受抑制。(Roh 等，J Biol Chem. 2004 年 2 月，20 ；279 (8) :7264-74)。业已报道，一般借助于结合两个密切相关的II型G蛋白偶联受体(GPCR)-降钙素受体(CTR)和降钙素受体样受体(CRLR)，介导胰淀素家族肽激素的生物学作用。克隆和功能研究表明，CGRP、ADM和胰淀素与不同组合的CTR或CRLR和受体活性修饰蛋白(RAMP)相互作用。许多细胞表达多种RAMP。一般认为，RAMP和CTR或CRLR的共表达是产生降钙素、 CGRP、ADM和胰淀素的功能受体所必需的。RAMP家族包含3个成员(RAMP-1、-2和-3)，其共有的序列同一性低于30 %，但具有共同的拓扑组织。CRLR和RAMPl共表达导致形成CGRP受体。CRLR和RAMP2共表达导致形成ADM受体。CRLR和RAMP3共表达导致形成ADM和CGRP 受体。hCTR2和RAMPl共表达导致形成胰淀素和CGRP受体。hCTR2和RAMP3共表达导致形成胰淀素受体。再另一个涉及代谢疾病和障碍的肽激素家族是瘦蛋白家族。成熟形式的循环瘦蛋白是一种146个氨基酸的蛋白，一般被血脑屏障(BBB)和血-CSF屏障排斥在CNS之外。参见例如Wfeigle等，1995. J Clin Invest 96:2065-2070。瘦蛋白在调节食物摄取和体重的负反馈回路中是传入信号。瘦蛋白受体是细胞因子受体家族的一员。瘦蛋白的食欲减退作用取决于与该受体的Ob-Rb同种型同二聚体的结合，其中所述受体编码含几个蛋白-蛋白相互作用基序的长胞质内结构域。Ob-Rb在下丘脑中高度表达，这提示该脑区域是瘦蛋白作用的重要部位。业已表明，小鼠ob基因突变引起具有病理生理表现的综合症，其包括肥胖、机体脂肪沉积增加、高血糖、高胰岛素血症、体温过低，以及雄性和雌性纯合ob/ob肥胖小鼠中的甲状腺和生殖功能均受损(参见例如hgalis等，1950. J Hered 41 :317-318)。瘦蛋白或瘦蛋白受体的治疗用途包括(i)糖尿病(参见例如PCT专利申请WO 98/55139, WO 98/122 和WO 97/02004) ； (ii)红细胞生成作用(参见例如PCT专利申请WO 97/27286 和 WO 98/18486) ； (iii)不育(参见例如 PCT 专利申请 WO 97/15322 和 WO 98/36763)；和 (iv)肿瘤抑制(参见例如专利申请WO 98/48831)，这些专利申请每个均通过引用整体结合到本文中。
瘦蛋白受体(OB-R)基因(GenBank登录号AF098792)已被克隆，并基因定位至db 基因座(参见例如Tartaglia等，1995. Cell 83:1263-1271)。还已经鉴别了由可变剪接产生的若干OB-R转录物。OB-R缺陷在与ob/ob小鼠表型相同的突变糖尿病ob/ob小鼠中产生综合症(参见例如 Ghilardi 等，1996. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 :6231-6235)。但是， 与ob/ob小鼠相反，将重组瘦蛋白给予C57BLKS/J-m ob/ob小鼠未导致食物摄取和体重下降(参见例如 Roberts 禾口 Greengerg，1996. Nutrition Rev. 54 :41-49)。大部分能够由给予重组瘦蛋白、瘦蛋白片段和/或瘦蛋白受体变体报告体重下降活性的瘦蛋白相关研究都将所述构建物直接给予入脑室中。参见例如Weigle等，1995. J Clin Invest 96 :2065-2070 ;Barash 等，1996. Endocrinology 137:3144-3147。其它研究显示出显著的体重下降活性，原因是通过腹膜内(i.p.)给予测试者给予瘦蛋白肽。参见Grasso等，1997. Endocrinology 138:1413-1418。此外，业已报道，瘦蛋白片段，最具体地说是含取自全长人瘦蛋白残基的18个氨基酸的片段，起体重下降的作用，但仅在通过植入套管直接给予大鼠侧脑室时。参见例如PCT专利申请W097/46585，其通过引用整体结合到本文中。另一个涉及代谢疾病和障碍的肽激素是胆囊收缩素(CCK)。据报道，CCK由于其刺激胆囊收缩的能力而在19 年由肠提取物制品中鉴别出来。之后报道了 CCK的其它生物学作用，包括刺激胰腺分泌、延迟胃排空、刺激肠活动和刺激胰岛素分泌。参见Lieverse等， Ann. N. Y. Acad. Sci. 713 :268-272(1994)。据报道，CCK的作用还包括对心血管功能、呼吸功能、神经毒性和癫痫发作、癌细胞增殖、痛觉缺失、睡眠、性和生殖行为、记忆、焦虑和多巴胺介导行为的作用。Crawley和Corwin，P印tides 15:731-755(1994)。其它报道的CCK作用包括刺激胰腺生长、刺激胆囊收缩、抑制胃酸分泌、胰腺多肽释放和肠蠕动收缩组分。另外报道的 CCK 作用包括血管舒张。Walsh，"Gastrointestinal Hormones, ” 载于 Physiology of the Gastrointestinal Tract (第 3 版，1994 ;Raven Press, New York)。业已报导，相比于用单个化合物观察到的抑制，在不缺少食物的大鼠中注射胰高血糖素、CCK和铃蟾肽的组合增强了对炼乳试餐摄取的抑制。Hinton等，Brain Res. Bull. 17 :615-619 (1986)。还有报道指胰高血糖素和CCK在大鼠中协同抑制假饲。LeSauter 禾口 Geary，Am. J. Physiol. 253 :R217-225 (1987) ；Smith 禾口 Gibbs，Annals N.Y. Acad. Sci. 713 :236-241 (1994) ο还已经提示，雌二醇和CCK对饱感可具有协同作用。Dulawa等， Peptides 15:913-918(1994) ；Smith和Gibbs，出处同上。还已经提议，在其中的营养物作用下由小肠产生的信号可与CCK协同地相互作用，以减少食物摄取。Cox，Behav. Brain Res. 38 :35-44(1990)。另外，已经报道CCK在某些物种中诱生饱感。例如，已经报道在大鼠中腹膜内注射CCK、在猪中动脉内注射CCK、在猫和猪中静脉内注射CCKjf CCK注射入猴、大鼠、犬和绵羊的脑室中以及在肥胖和不肥胖人中静脉注射CCK引起摄食不振。参见 Lieverse等，出处同上。据报道，几个实验室的研究通过在猴和大鼠中比较对食物的反应和对非食物强化剂的反应，以及通过表明CCK激发一般在食物消化后观察到的行为序列(即餐后饱感次序)，证实了低剂量CCK对摄食抑制的行为特异性。另外，据报道，CCK后的行为和单独或与CCK组合的食物消化后的行为对比揭示了 CCK和食物消化之间的行为相似性。 Crawley和Corwin，出处同上。还已经报道，生理血浆浓度的CCK在瘦人和胖人中均抑制食物摄取，增加饱感。参见Lieverse等，出处同上。
1966年，CCK被表征为一种33个氨基酸的肽。Crawley和Corwin，出处同上。已鉴别了 CCK氨基酸序列的种特异性分子变体。据报道，已在猪、大鼠、鸡、毛丝鼠、犬和人中鉴别出33个氨基酸的序列和截短肽-其8个氨基酸的C-端序列(CCK-8)。据报道，在猪、犬和豚鼠中存在39个氨基酸的序列。据报道，在猫、犬和人中存在58个氨基酸的序列。据报道， 蛙和海龟显示出与CCK和胃泌素同源的47个氨基酸的序列。业已报道非常新鲜的人肠含少量的、甚至更大的、称为CCK-83的分子。据报道已在大鼠中鉴别出主要的中间体形式，称为 CCK-22。Walsh,"Gastrointestinal Hormones, ”载于Physiology of theGastrointestinal Tract (第3版，1994 ；Raven Press,New ^rk)。已报道在大鼠脑中有非硫酸盐化CCK-8和四肽(称为 CCK-4 (CCK (30-33))。C-端五肽(称为 CCK-4 (CCK (29-33))保留了与 CCK 的结构同源性，还与神经肽胃泌素同源。据报道，C-端硫酸化八肽序列CCK-8在种间相对保守。据报道，编码大鼠甲状腺癌、猪脑和猪肠的前缩胆囊素原的cDNA的克隆和序列分析揭示，345 个核苷酸编码CCK前体，其为115个氨基酸，含先前报道已分离的所有CCK序列。Crawley 和Corwin，出处同上。CCK据说分布于整个中枢神经系统中，以及分布在内分泌细胞中和上小肠的肠神经中。CCK激动剂包括CCK自身(也称为CCK-33)、CCK-8 (CCK (26-33))、非硫酸化CCK-8、五肽胃泌素化0(-5或00^29-33))和四肽CCK-4 (CCK (30-33))。在胰腺CCK受体中，据报道 CCK-8以比未硫酸化CCK-8或CCK-4高1000-5000倍的效力取代结合，并已报道CCK-8刺激胰腺淀粉酶分泌的效力是未硫酸化CCK-8或CCK-4的约1000倍。Crawley和Corwin，出处同上。在大脑皮质勻浆中，CCK受体结合据说被和硫酸化CCK-8等摩尔浓度、10倍高或100 倍高浓度的未硫酸化CCK-8和CCK-4取代。出处同上。据报道，已在各种组织中鉴别出CCK受体，并已描述了两种主要的亚型A型受体和B型受体。业已报道A型受体存在于外周组织(包括胰腺、胆囊、幽门括约肌和传入迷走神经纤维)和分散的脑区域中。已报道A型受体亚型(CCKa)是硫酸化八肽选择性的。已在整个脑中和胃中鉴别出B型受体亚型(CCKb)，据报道其不需要硫酸化或全部8个氨基酸。 参见 Reidelberger, J. Nutr. 124(8 附录)1327S-1333S(1994) ；Crawley 和 Corwin,出处同上。涉及代谢疾病和障碍的再另一个肽激素家族是胰多肽家族(“PPF”)。胰多肽 (“PP”)被发现为胰岛素提取物的杂质，由其来源器官而不是功能重要性命名(Kimmel等， Endocrinology 83 1323-30 (1968)) 0 PP是含不同结构基序的36个氨基酸的肽。后来在肠提取物中发现了相关肽，由于N-端和C-端酪氨酸而命名为肽YY( “PYY”)(Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79 :2514-8 (1982))。后来在脑提取物中发现了第三种相关肽，命名为神经肽 Y( "NPY") (Tatemoto,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:5485-9(1982) ；Tatemoto 等，Nature 296 :659-60 (1982))。业已报道，这三种相关肽发挥着不同的生物学作用。PP的作用包括抑制胰腺分泌和松弛胆囊。中枢给予PP使摄食产生轻微增加，这可由位于下丘脑和脑干中的受体介导 (综述于 Gehlert，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218 :7-22 (1998))。PYY的释放发生在餐后。PYY的替代分子形式是PYY (3-36) (Eberlein等， Peptides 10:797-803(1989) ；Grandt 等，Regul. P 印 t. 51 151-9 (1994))。该片段占人和犬小肠提取物中总PYY样免疫反应性的约40%，占禁食状态总血浆PYY免疫反应性的约36%，餐后稍微高于50%。其显然是PYY的二肽基肽酶-IV (DPP4)切割产物。据报道， PYY (3-36)是Y2和TO受体的选择性配体，在优选的N-末端截短的NPY类似物(即其C端片段)中，Y2和TO受体在药理学上似乎是独特的。据报道，外周给予PYY降低胃酸分泌、 胃动力、外分泌性胰腺分泌(Yoshinaga 等，Am. J. Physio. 263 :G695_701 (1992) ；Guan 等， Endocrinology 128:911-6(1991) ；Pappas 等，Gastroenterology 91 1386-9 (1986))、胆囊收缩和小肠动力(Mvage等，Gut观166-70 (1987))。如在直接注射入菱脑/脑干中或周围之后所观察到的(Chen and Rogers, Am. J. Physiol. 269 :R787-92 (1995) ；Chen 等， Regul. Pept. 61 :95-98(1996) ；Yang and Tache, Am. J. Physiol. 268 :G943-8(1995) ；Chen 等，Neurogastroenterol. Motil. 9 109-16 (1997)),中枢注射 PYY 对胃排空、胃动力和胃酸分泌的作用可能不同于外周注射后观察到的作用。例如，中枢给予PYY具有某些与本文描述的外周注射PYY(3-36)的作用相反的作用，即刺激而不抑制胃酸分泌。胃动力仅在与 TRH刺激协同时受到抑制，但在单独给予时不受抑制，通过推定的与PP受体相互作用实际上在较高剂量下被刺激。已表明，PYY在中枢给予后刺激食物和水摄取(Morley等，Brain Res. 341 :200-3 (1985) ；Corp 等，Am. J. Physiol. 259 :R317_23 (1990))。代谢疾病和障碍呈现出多种形式，包括肥胖、糖尿病、脂血异常、胰岛素抵抗、细胞凋亡等。肥胖及其相关病症在美国和整个世界都是常见且非常严重的公共健康问题。上身肥胖是已知最强的2型糖尿病风险因素，是心血管疾病的强风险因素。肥胖是高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、生殖疾病(例如多囊卵巢综合征)、乳癌、前列腺癌和结肠癌的公认风险因素，并增加了全身麻醉并发症的发病率(参见例如Kopelman，Nature 404 :635-43 (2000)) 0其降低寿命，具有以上共患病以及感染、静脉曲张、棘皮症、湿疹、运动失耐、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症、胆石病、矫形损伤和血栓栓塞病之类疾病的严重风险(Rissanen等，Br. Med. J. 301 :835-7 (1990))。肥胖也是叫做胰岛素抵抗综合症或“综合症X”的病症组的风险因素。近期对肥胖和相关疾病医疗成本的评估是全世界1500亿美元。一般认为，肥胖的发病机理是多因素的，但基础问题是肥胖者的营养利用度和能量消耗没有达到平衡，直至脂肪组织过量。肥胖目前是不好治疗的、慢性的、基本上难消除的代谢疾病。用于肥胖人士体重减轻的治疗性药物可对其健康具有意义深远的有益作用。糖尿病是一种糖代谢疾病，其特征在于由胰岛素生产或利用不足导致的高血糖和糖尿。糖尿病严重影响发达国家大部分人群的生活质量。胰岛素生产不足是1型糖尿病的特征，胰岛素利用不足是2型糖尿病的特征。但是，现在普遍认为，有许多不同的糖尿病相关疾病在患者被诊断为患有明显糖尿病之前很久就已开始。另外，在糖尿病人中不能最理想地控制葡萄糖代谢的影响是引起了广泛的相关脂质和心血管失调。血脂异常或血浆中脂蛋白水平不正常在糖尿病人中经常发生。血脂异常通常特征在于血液中血浆甘油三酯升高、HDL(高密度脂蛋白)胆固醇低、LDL(低密度脂蛋白)胆固醇水平正常至升高以及小密LDL(低密度脂蛋白)颗粒水平增加。血脂异常在糖尿病人中是冠状动脉事件和死亡发生率增加的主要影响因素。流行病学研究已证实了这一点，该研究表明，和非糖尿病受试者相比，糖尿病受试者中的冠状动脉死亡增加几倍。业已描述了在糖尿病受试者中的几种脂蛋白异常。胰岛素抵抗是胰岛素在广泛的浓度范围内发挥其生物学作用的能力减弱。在胰岛素抵抗中，机体不正常地分泌大量胰岛素，以补偿这种缺失，出现葡萄糖耐受受损的状况。 由于不能补偿缺失的胰岛素作用，血浆葡萄糖浓度必然升高，导致临床糖尿病状态。一般公认，胰岛素抵抗和相对血胰岛素过多在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病中具有促进作用。已将胰岛素抵抗与肥胖、高血压和咽峡炎的关联描述为一种以胰岛素抵抗为共同发病关联的综合症一综合症X。凋亡是受正常发育过程中存在的外来或内在信号调节的细胞自杀的主动过程。许多文件证明，凋亡在胰腺内分泌β细胞调节中起关键作用。越来越多的证据表明，在成年哺乳动物中，β细胞量经历动态变化，以适应在特定情况(例如妊娠和肥胖)下维持血糖恒定(euglycemia)的胰岛素产量。β细胞量的控制取决于细胞增殖、生长和程序化细胞死亡(凋亡)之间的微妙平衡。扰乱此平衡可导致葡萄糖稳态受损。例如，值得注意的是，当 β细胞复制速率降低时，随着老化出现葡萄糖不耐受，人体尸检研究反复表明，非胰岛素依赖性糖尿病患者中β细胞量比非糖尿病受试者降低40-60%。一般认为，胰岛素抵抗固定伴随着肥胖，但通过补偿性高胰岛素血症维持血糖量正常，直至β细胞变得不能满足胰岛素增加的需要，此时形成2型糖尿病。治疗与糖尿病相关的多种异常的尝试已提示给予几种抗糖尿病药物，以便解决不同患者中的这些异常。抗糖尿病药物的实例是蛋白(例如胰岛素和胰岛素类似物)和小分子(例如胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂和食欲调节化合物)。仍需要开发用于上述代谢疾病、病症和障碍的多肽。因此，本发明的一个目标是提供杂合多肽及其生产和使用方法。本文引用的所有文件都通过引用结合到本申请中，如同本文完全阐述一样。发明_既述一般地讲，本发明涉及用作代谢疾病和障碍治疗剂和预防剂的新型可选择杂合多肽，其中所述代谢疾病和障碍可通过控制血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和/或胰岛素分泌来减轻，例如为糖尿病和糖尿病相关病症。这样的病症和障碍包括但不限于高血压、血脂异常、心血管疾病、摄食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和任何种类的糖尿病，包括1型、2型和妊娠期糖尿病。在本发明的一个方面，提供具有至少一种激素活性的杂合多肽。本发明的杂合多肽包含至少两个共价连接在一起的生物活性肽激素组件，其中至少一个生物活性肽激素组件具有组分肽激素的至少一种激素活性。生物活性肽激素组件独立选自组分肽激素、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素片段、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物的片段，以及肽强化物。本发明的组分肽激素包括胰淀素、肾上腺髓质素(ADM)、降钙素(CT)、降钙素基因相关肽(CGRP)、垂体中间叶激素、缩胆囊素(“CCK”)、瘦蛋白、肽ΥΥ(ΡΥΥ)、胰高血糖素样肽1 (GLP-I)、胰高血糖素样肽2 (GLP-2)、泌酸调节肽(OXM)和Exendin-4 ；本发明的肽强化物包括赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素结构基序，以及赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素类似物或衍生物的结构基序。
在本发明的另一方面，提供治疗或预防肥胖的方法，其中该方法包括将治疗或预防有效量的本发明杂合多肽给予需要其的受试者。在优选实施方案中，受试者为肥胖或超重受试者。尽管“肥胖” 一般定义为身体质量指数超过30，但对本公开来说，需要或希望减轻体重的任何受试者，包括身体质量指数低于30的受试者，都包括在“肥胖”范围内。为胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受或具有任何形式的糖尿病(例如1型、2型或妊娠期糖尿病)的受试者均可由该方法获益。在本发明的再另一方面，提供减少食物摄取、降低营养物利用度、引起体重下降、 治疗糖尿病或糖尿病相关病症以及改善脂质谱(包括降低LDL胆固醇和甘油三酯水平和/ 或改变HDL胆固醇水平)的方法，其中该方法包括给予受试者有效量的本发明杂合多肽。 在一个优选实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防在有需要受试者中可通过降低营养物利用度减轻的病症或障碍，包括给予所述受试者治疗或预防有效量的本发明杂合多肽。 在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防可通过控制血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和/或胰岛素分泌减轻的病症或障碍。在再另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗糖尿病和/或糖尿病相关病症。这样的病症和障碍包括但不限于高血压、血脂异常、心血管疾病、摄食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和任何种类的糖尿病(包括I型、II型和妊娠期糖尿病)、糖尿病并发症(神经病(基于例如Exendin-4的神经营养作用)、神经性疼痛(基于例如胰淀素作用)、视网膜病、肾病、胰腺β细胞量不足的病症(基于例如Exendin-4和 GLP-I的胰岛再生作用)。本发明还涉及药物组合物，其包含治疗或预防有效量的至少一种本发明杂合多肽或其药物可接受盐，以及药物可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或用于传递杂合多肽的载体。参照以下的优选实施方案和详述，可更清楚地理解本发明的这些方面和其它方附图简述
图1显示了本发明的示例性化合物在DIO小鼠实验中的作用。具体而言，图1显示了 Exendin/PYY杂合体在DIO小鼠中的作用，在催肥C57BL/6小鼠中治疗对体重的作用。图2显示了本发明的示例性化合物在DIO小鼠实验中的作用。具体而言，图2显示了 Exendin/胰淀素杂合体在DIO小鼠中的作用，在催肥C57BL/6小鼠中治疗对体重的作用。图3A-;3B显示了本发明的示例性化合物在DIO小鼠实验中的作用。具体而言，图 3A-3B显示了 Exendin/CCk-8杂合体在DIO小鼠中的作用，在催肥C57BL/6小鼠中治疗对体重的作用。图4A-4B显示了本发明的示例性化合物与亲代肽化合物相比在食物摄取实验中的作用。具体而言，图4A-4B显示了本发明化合物对比亲代化合物在食物摄取实验中的作用。发明详述一般地讲，本发明涉及用作代谢疾病和障碍治疗剂和预防剂的新型可选择杂合多肽，其中所述代谢疾病和障碍可通过控制血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和/或胰岛素分泌来减轻，例如为糖尿病和糖尿病相关病症。这样的病症和障碍包括但不限于高血压、血脂异常、心血管疾病、摄食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和任何种类的糖尿病，包括1型、2型和妊娠期糖尿病。在一个方面，本发明涉及可基于其“生物活性”(例如治疗效力、功能范围、作用时程、物理化学特性和/或其它药代动力学特性)选择的生理学、代谢学和/或药代动力学活性肽组件的模块化组装。非为理论所囿，本发明至少部分涉及“工具箱”方法，其中生物活性肽激素组件以二元、三元或更多元组合连接，以产生具有可选择特性的新型有效治疗剂。“生物活性肽激素组件”可为肽激素、具有激素活性的肽片段，或赋予化学、代谢和/或其它药代动力学稳定性的肽激素结构基序。肽激素可包括本领域已知和本文描述的天然肽激素以及肽激素类似物和衍生物。在本发明的一个方面，业已发现两个或多个肽激素的某些物理化学特征组合成单一形态可利于在功能障碍性代谢循环中的几个位置进行干扰。因此，在本发明的一个方面， 提供合理设计的杂合多肽，其将可选择生物活性整合入单个多肽物质中。在一个实施方案中，本发明的可选择杂合多肽可包括使用化学稳定接头，以共价连接生物活性组件。在另一个实施方案中，本发明的可选择杂合多肽可包括使用可切割的接头，其自身可为或构成生物活性组件的一部分。此外，非为理论所囿，本发明的杂合多肽设计一般可包括(1)鉴别、选择和配对用于需要效力和治疗用途的生物活性肽激素组件，和( 直接或利用接头共价连接生物活性组件(例如天然肽激素、具有激素活性的肽激素类似物或衍生物、具有激素活性的肽激素片段、稳定基序等)，而不损失组成组件的生物活性。在某些实施方案中，组件选择标准可包括但不限于(a)用于所需治疗或预防适应症的所需体内效力；(b)用于多种治疗或预防适应症的连接组件的任选协同或双重作用；和/或(c)所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制和/或其它药代动力学特征。本文使用的章节标题仅用于编排目的，不能被解读为以任何方式限于所述主题。本发明的杂合多肽如上所述，本发明部分涉及杂合多肽，其含至少两个选自本文所述组分肽激素的生物活性肽激素组件。本发明的杂合多肽一般用于治疗和预防代谢疾病和障碍。本发明的杂合多肽具有组分肽激素的至少一种激素活性，优选可包括第二种组分肽激素的至少一种另外的生物活性。在一个实施方案中，本发明的杂合多肽可包含至少两个生物活性肽激素组件，其中所述至少两个生物活性肽激素组件的每一个都具有组分肽激素的至少一种激素活性。在另一个实施方案中，本发明的杂合多肽可包含至少两个生物活性肽激素组件，其中至少一个所述生物活性肽激素组件具有组分肽激素的至少一种生物活性，至少一个所述生物活性肽激素组件赋予杂合多肽所需的化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制和/或其它药代动力学特征。在一个优选实施方案中，本发明的杂合多肽和组分肽激素相比在代谢疾病和障碍的治疗和/或预防中可具有相当或更高的效力。在另一个实施方案中，本发明的杂合多肽和组分肽激素相比在糖尿病和/或糖尿病相关疾病的治疗和/或预防中可具有相当或更高的效力。或者，本发明的优选杂合多肽与组分肽激素相比可具有改良的生产简便性、稳定性和/或配制简便性。更具体地讲，本发明的杂合多肽一般包含第一生物活性肽激素组件，其共价连接至至少一个另外的生物活性肽激素组件。生物活性肽激素组件可以本领域已知的任何方式共价连接在一起，包括但不限于直接酰胺键或化学接头基团，如下文进一步详述。在一个实施方案中，化学接头基团可包括诱导或稳定多肽构象的肽模拟物。第一生物活性肽激素组件可选自第一组分肽激素，可为肽激素(包括天然肽激素及其类似物和衍生物)、具有激素活性的肽片段(包括天然肽激素片段及其类似物和衍生物)，或赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制和/或其它药代动力学特征的肽激素(包括天然肽激素及其类似物和衍生物)结构基序。同样，另外的生物活性肽组件可选自组分肽激素，可为肽激素(包括天然肽激素及其类似物和衍生物)、具有激素活性的肽片段(包括天然肽激素片段及其类似物和衍生物)， 或赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制和/ 或其它药代动力学特征的肽激素(包括天然肽激素及其类似物和衍生物)结构基序。第一肽激素和另外的肽激素可为相同的肽激素，可来自相同的肽激素家族，或者可为不同的肽激素，这取决于生物活性肽激素组件的需要特征。本文使用的术语“生物活性”指(1)在至少一个体内激素通路中的生物活性，或 (2)此生物活性的治疗效力、功能范围、作用时程、物理化学特性和/或其它药代动力学特性的调节。可通过本领域已知或本文描述的靶激素受体结合实验或通过监测生理指标的代谢研究评价生物活性。可通过改变例如化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制和/或其它药代动力学特征，变更对此生物活性的治疗效力、功能范围、作用时程、物理化学特性和/或其它药代动力学特性的调节。在一个实施方案中，本发明的杂合多肽保留组分肽激素生物活性的至少约25%， 优选约30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%。优选的杂合多肽是在本领域已知或本文描述的一种代谢相关实验(例如受体结合、食物摄取、胃排空、胰腺分泌、胰岛素分泌、血糖降低、体重减轻等)中所具有的效力等于或高于组分肽激素在相同实验中效力的杂合多肽。或者，本发明的优选杂合多肽与组分肽激素相比可具有改良的生产简便性、稳定性和/或配制简便性。在另一个实施方案中，就降低营养物利用度、减少食物摄取、体重增加作用和/或治疗和预防代谢疾病和障碍而言，本发明的杂合多肽保留天然组分肽激素生物活性的至少约 25%，优选约 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或 99%。在再另一个实施方案中，就降低营养物利用度、减少食物摄取、体重增加作用和/或治疗和预防代谢疾病和障碍而言，本发明的杂合多肽具有天然肽激素生物活性的至少约110^^125^^130%, 140%, 150%、200%或更高。在另一个实施方案中，本发明的杂合多肽具有改良的组分肽激素受体激动剂活性。组分肽激素、类似物和衍生物组分肽激素一般包括用于治疗或预防代谢疾病和障碍的肽激素，包括(a)胰淀素家族，包括胰淀素、肾上腺髓质素(“ADM”)、降钙素(“CT”)、降钙素基因相关肽(“CGRP”)、 垂体中间叶激素(也称为“AFP-6”)和相关肽；(b)缩胆囊素(“CCK”)； (c)瘦蛋白家族， 包括瘦蛋白和瘦蛋白样肽；⑷胰多肽家族，包括胰多肽(“PP”)和肽YY( “ΡΥΥ”)；和(e)肠降血糖素和肠降血糖素模拟物，包括来源于胰高血糖素原基因的肽激素，例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)、胰高血糖素样肽-2(“GLP-2”)和泌酸调节肽(“0ΧΜ”)； 和Exendin，例如Exendin-3和Exendin-4。如上所述，本发明的组分肽激素还包括保留这些天然肽激素的激素活性的类似物和衍生物。在一个实施方案中，这样的类似物和衍生物是靶激素受体的激动剂。所述“胰淀素”指分泌自胰腺β细胞、称为胰淀素的人肽激素及其种变体，如1993 年8月10日授权的美国专利第5，234，906号关于“Hyperglycemic Compositions,，，的描述，其内容通过引用结合到本文中。更具体地说，胰淀素是一种37个氨基酸的多肽激素， 一般与胰岛素一起由胰腺β细胞共分泌，作为对营养物摄取的响应(参见例如Koda等， Lancet 339 :1179-1180,1992) 0就此意义来说，“胰淀素”、“野生型胰淀素”和“天然胰淀素”(即未修饰的胰淀素)可互换使用。所述“肾上腺髓质素”或“ADM”指人肽激素及其种变体。更具体地说，ADM由185 个氨基酸的前激素原通过连续酶切割和酰胺化产生。该过程以释放52个氨基酸的生物活性肽而告终。所述“降钙素”或“CT”指人肽激素及其种变体，包括鲑鱼降钙素(“sCT”)。更具体地说，CT是由较大的激素原切割的32个氨基酸的肽。其含有一个二硫键，使得氨基末端呈现环形。降钙素前mRNA的可变剪接产生编码降钙素基因相关肽的mRNA ；该肽似乎在神经和血管系统中起作用。已克隆了降钙素受体，表明其为七跨膜G蛋白偶联受体家族的一员O所述“降钙素基因相关肽”或“CGRP”指任何生理形式的人肽激素及其种变体。所述“垂体中间叶激素”或“AFP-6”指任何生理形式的人肽激素及其种变体。所述“缩胆囊素”或“CCK”指人肽激素及其种变体。更具体地说，CCK是首先在人中鉴别出的33个氨基酸的序列，包括据报导已在猪、大鼠、鸡、毛丝鼠、犬和人中证实的8个氨基酸的体内C端片段(“CCK-8”)。因此，术语CCK-33 —般指人CCK(l-33)，而 CCK-8 (CCK 06-33))指C端8肽，其一般既可硫酸化，也可未硫酸化，除非另有说明。此外，五肽胃泌素或CCK-5指C端肽CCK (29-33)，CCK-4指C端四肽CCK (30-33)。但是，本文使用的 CCK 一般指硫酸化和未硫酸化形式(除非另有说明)的激素的所有天然变体，包括CCK-33、 CCK-8、CCK-5 和 CCK-4。所述“瘦蛋白”指任意种的天然瘦蛋白，以及生物活性D-同种型，或天然瘦蛋白及其变体的片段，以及前述的组合。瘦蛋白是ob基因的多肽产物，如国际专利公开WO 96/05309所述，该专利通过引用整体结合到本文中。瘦蛋白的推定类似物和片段报告于美国专利 5，521，283、美国专利 5，532，336、PCT/US96/22308 和 PCT/US96/01471，其各自都通过引用整体结合到本文中。所述“PP”指任意生理形式的人胰肽多肽或其种变体。因此，术语“PP”既包括SEQ ID NO 1列出的36个氨基酸的人全长肽，也包括PP的种变体，包括例如鼠、仓鼠、鸡、牛、大鼠和犬PP。就此意义而言，“PP”、“野生型PP”和“天然PP”(即未修饰的PP)可互换使用。所述“PYY”指任意生理形式的人肽YY多肽或其种变体。因此，术语“PYY”既包括 36个氨基酸的人全长肽，也包括PP的种变体，包括例如鼠、仓鼠、鸡、牛、大鼠和犬PYY。就此意义而言，“PYY”、“野生型PYY”和“天然PYY” (即未修饰的PYY)可互换使用。在本发明背景下，就本发明的PYY类似物多肽所讨论的所有修饰都基于天然人PYY的36个氨基酸序列。所述“GLP-1”指任意生理形式的人胰高血糖素样肽-1或其种变体。术语“GLP-1” 包括人 GLP-I (1-37)、GLP-1 (7-37)和 GLP_1(7_36)酰胺，至于全长人 GLP-I (1_37)及 GLP-I 的种变体，包括例如鼠、仓鼠、鸡、牛、大鼠和犬GLP-1。就此意义而言，“GLP-1”、“野生型 GLP-I ”和“天然GLP-I ” (即未修饰的GLP-1)可互换使用。所述“GLP-2”指任意生理形式的人胰高血糖素样肽-2或其种变体。更具体地说， GLP-2是一种33个氨基酸的肽，与GLP-I —起由小肠和大肠中的肠内分泌细胞共分泌。所述“0ΧΜ”指任意生理形式的人泌酸调节肽或其种变体。更具体地说，OXM是一种 37个氨基酸的肽，其含四个氨基酸的胰高血糖素序列，后接8个氨基酸的羧基末端延伸。所述“Exendin”指发现于希拉毒蜥(亚利桑那州的一种内生蜥蜴)和墨西哥串珠蜥的唾液中的一种肽激素及其种变体。更具体地说，Exendin-3存在于墨西哥串珠蜥 (Heloderma horridum)唾液中，Exendin-4 存在于希拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液中(Eng, J.等，JBiol. Chem.，265 :20259-62,1990 ；Eng.，J.等，J. Biol. Chem.，267 7402-05(1992))。Exendin与胰高血糖素样肽家族的几个成员具有某些序列相似性，与 GLP-I 具有 53% 的最高同一性(Goke 等.，J. Biol. Chem.，268 19650-55 (1993))。就此意义而言，“Exendin”、“野生型Exendin”和“天然Exendin” (即未修饰的Exendin)可互换使用。本文使用的“类似物”指其序列来源于基础参比肽(例如PP、PYY、胰淀素、GLP-1、 Exendin等)序列的肽，包括参比氨基酸序列的插入、置换、延伸和/或缺失，优选与基础肽具有至少50 %或55 %的氨基酸序列同一性，更优选与基础肽具有至少70 %、80 %、90 %或 95%的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中，这样的类似物可包含保守或非保守氨基酸置换(包括非天然氨基酸以及L和D形式)。“衍生物”被定义为这样的分子，其具有天然参比肽或类似物的氨基酸序列，但一个或多个氨基酸侧基、α -碳原子、末端氨基或末端羧基另外具有化学修饰。化学修饰包括但不限于加入化学部分、创建新键和去除化学部分。氨基酸侧基修饰包括但不限于赖氨酸 ε -氨基酰化；精氨酸、组氨酸或赖氨酸N-烷基化；谷氨酸或天冬氨酸羧基团烷基化；以及谷氨酰胺或天冬酰胺脱酰胺化。末端氨基修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N-二-低级烷基、约束烷基(例如分支、环状、融合、金刚烷基)和N-酰基修饰。末端羧基修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、约束烷基(例如分支、环状、融合、金刚烷基)烷基、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰。低级烷基是C1-C4烷基。而且，可利用肽化学一般技术人员已知的保护基保护一个或多个侧基或末端基团。氨基酸的α-碳可一甲基化或二甲基化。所述“激动剂”指激发天然人参比肽的生物活性的化合物，当用本领域已知的检测 (例如受体结合/竞争研究)评价时，所述化合物具有的效力优选好于参比肽，或和参比肽相比在5个数量级(增加或减少)效力之内，更优选为4、3、2或1个数量级。在一个实施方案中，该术语指激发的生物学作用类似于天然人参比肽的化合物，例如(1)在食物摄取、 胃排空、胰腺分泌或体重下降检测中所具有的活性类似于天然人参比肽的化合物，或⑵ 在参比受体实验或竞争结合实验中与标记的参比肽特异性结合的化合物。优选地，激动剂在这样的实验中以高于1 μ M的亲和性结合，更优选以高于1-5ηΜ的亲和性结合。在另一个实施方案中，该术语指在糖尿病或糖尿病相关疾病或障碍的治疗中激发生物学作用的化合物。这样的激动剂可包括含参比肽活性片段的多肽或小化学分子。所述“氨基酸”和“氨基酸残基”指天然氨基酸、非天然氨基酸和修饰的氨基酸。 除非与此相反地规定，否则一般性或以名称具体指出的任何氨基酸都包括D和L立体异构体，如果其结构允许这样的立体异构体形式。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、 天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gin)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸 (Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(He)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于高赖氨酸、高精氨酸、氮杂环丁烷甲酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β -丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2，4_ 二氨基异丁酸、 锁链素、2，2' -二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟赖氨酸、别羟赖氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、异锁链素、别-异亮氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、N-甲基缬氨酸、萘丙氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、戊基甘氨酸、2-吡啶酸和硫代脯氨酸。其它的非天然氨基酸包括修饰的氨基酸残基，其可逆或不可逆地被化学封闭，或在其N-端氨基或其侧链基团上被化学修饰，例如其中侧链官能团被化学修饰为另一个官能团的N-甲基化D和L氨基酸或残基。 例如，修饰的氨基酸包括甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、天冬氨酸的一种修饰氨基酸一天冬氨酸-甲酯)、甘氨酸的一种修饰氨基酸-N-乙基甘氨酸或丙氨酸的一种修饰氨基酸一丙氨酸甲酰氨。另外的可加入的残基描述于Sandberg等，J. Med. Chem. 41 =2481-91,1998。本文使用的“5Apa”指5氨基-戊酰基，“12Ado”指12-氨基十二烷酰基，“PEG(8)，， 指3，6，- 二氧基辛酰基，而“PEG (13) ”指1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺琥珀酰基 (succinimoyl)0如上所述，本领域已知天然组分肽激素，也已知其类似物和衍生物。下表1提供了几个天然组分肽激素的序列，仅供参考。表1 示例性组分肽激素
权利要求
1.一种具有至少一种激素活性的杂合多肽，所述杂合多肽包含第一生物活性肽激素组件，其共价连接至至少一个另外的生物活性肽激素组件；其中所述生物活性肽激素组件独立选自组分肽激素、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素片段、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物的片段，以及肽强化物；组分肽激素独立选自以下的至少两种胰淀素、肾上腺髓质素(ADM)、降钙素(CT)、降钙素基因相关肽(CGRP)、垂体中间叶激素、缩胆囊素(“CCK”)、瘦蛋白、肽YY(PYY)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)、胰高血糖素样肽2 (GLP-2)、泌酸调节肽(OXM)和Exendin-4 ；肽强化物独立选自赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素结构基序，以及赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素类似物或衍生物的结构基序；至少一个生物活性肽激素组件具有组分肽激素的至少一种激素活性；而且其中 当具有组分肽激素的至少一种激素活性的至少一种生物活性肽激素组件是胰淀素、具有至少一种激素活性的胰淀素片段、具有至少一种激素活性的胰淀素类似物或衍生物或者具有至少一种激素活性的胰淀素类似物和衍生物的片段，而至少一种其它的生物活性肽激素组件为CCK、具有至少一种激素活性的CCK片段、具有至少一种激素活性的CCK类似物或衍生物、具有至少一种激素活性的CCK类似物或衍生物的片段、CT、具有至少一种激素活性的CT片段、具有至少一种激素活性的CT类似物或衍生物或者具有至少一种激素活性的CT 类似物或衍生物的片段时，则杂合多肽进一步包含至少三个选自至少三种不同组分肽激素的生物活性肽激素组件；当具有组分肽激素的至少一种激素活性的至少一种生物活性肽激素组件是GLP-1、具有至少一种激素活性的GLP-I片段、具有至少一种激素活性的GLP-I类似物或衍生物或者具有至少一种激素活性的GLP-I类似物或衍生物的片段，而至少一种其它的生物活性肽激素组件为含Exendin片段的肽强化物时，则杂合多肽进一步包含至少三个生物活性肽激素组件。
2.权利要求1的杂合多肽，其中肽强化物独立选自胰淀素(32-37)、胰淀素(33-37)、 胰淀素(34-37)、胰淀素(35-37)、胰淀素(36-37)、胰淀素(37)、ADM 07-52)、ADM 08-52)、 ADM (49-52)、ADM (50-52)、ADM (5卜52)、ADM (52)、CT (27-32)、CT (27-32)、CT (28-32)、 CT (29-32)、CT (30-32)、CT (31-32)、CT (32)、CGRP (32-37)、CGRP (33-37)、CGRP (34-37)、 CGRP (35-37)、CGRP (36-37)、CGRP (37)、垂体中间叶激素(42-47)、垂体中间叶激素 (43-47)、垂体中间叶激素(44-47)、垂体中间叶激素(45-47)、垂体中间叶激素(46-47)、 垂体中间叶激素(47)、PYY (25-36)、PYY (26-36)、PYY (27-36)、PYY (28-36)、PYY (29-36)、 PYY (30-36)、PYY (31-36)、PYY (32-36) ,PYY (25-35) ,PYY (26-35) ,PYY (27-35) ,PYY (28-35)、 PYY (29-35)、PYY (30-35)、PYY (31-35)、PYY (32-35)、蛙 GLP-1 (29-37)、蛙 GLP-1 (30-37)、 蛙 GLP-2 (24-31)、Exendin-4 (31-39)、Exendin-4 (32-39)、Exendin-4 (33-39)、 Exendin-4(34-39) , Exendin-4(35-39) , Exendin-4(36-39) , Exendin-4(37-39), Exendin-4 (38-39)、Exendin-4 (39)，及其类似物。
3.权利要求1的杂合多肽，其中至少一个第一生物活性肽激素组件或至少一个另外的生物活性肽激素组件是组分肽激素或具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素片段。
4.权利要求1的杂合多肽，其中至少一个第一生物活性肽激素组件或至少一个另外的生物活性肽激素组件是具有至少一种激素活性的组分肽激素类似物或衍生物，或具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物或衍生物的片段。
5.权利要求1的杂合多肽，其中至少一个第一生物活性肽激素组件或至少一个另外的生物活性肽激素组件是肽强化物。
6.权利要求1的杂合多肽，其中组分肽激素独立选自胰淀素、降钙素、CCK、PYY和 Exendin-4o
7.权利要求1的杂合多肽，其中具有至少一种激素活性的至少一个生物活性肽激素组件位于杂合多肽的N-端部分。
8.权利要求7的杂合多肽，其中位于杂合多肽N-端部分、具有至少一种激素活性的至少一个生物活性肽激素组件以C-端至N-端方向排列。
9.权利要求8的杂合多肽，其中杂合多肽的N-末端酰胺化。
10.权利要求1的杂合多肽，其中具有至少一种激素活性的至少一个生物活性肽激素组件位于杂合多肽的C-端部分。
11.权利要求10的杂合多肽，其中杂合多肽的C-末端酰胺化。
12.权利要求1的杂合多肽，其中一个生物活性肽激素组件的C-末端直接连接至另一个生物活性肽激素组件的N-末端，以形成共价连接。
13.权利要求1的杂合多肽，其中生物活性肽激素组件使用一个或多个独立选自以下的连接基团共价连接烷基、二羧酸PEG、氨基酸、聚氨基酸、双功能接头、氨基已酰基 (Aca)、β -丙氨酰、8-氨基-3，6- 二氧杂辛酰基和 Gly-Lys-Arg(GKR)。
14.权利要求1的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件选自Exendin-4、具有至少一种激素活性的Exendin-4片段、具有至少一种激素活性的Exendin-4类似物或衍生物以及具有至少一种激素活性的Exendin-4类似物片段；至少一个另外的生物活性肽激素组件独立选自胰淀素、具有至少一种激素活性的胰淀素片段、具有至少一种激素活性的胰淀素类似物或衍生物或者具有至少一种激素活性的胰淀素类似物片段、CCK、具有至少一种激素活性的CCK片段、具有至少一种激素活性的CCK 类似物或衍生物、具有至少一种激素活性的CCK类似物片段、CT、具有至少一种激素活性的 CT片段、具有至少一种激素活性的CT类似物或衍生物、具有至少一种激素活性的CT类似物片段，以及肽强化物。
15.权利要求14的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件选自Exendin-4、 Exendin-4(l-27) 、 Exendin-4 (1-28) , 14Leu, 25Phe-Exendin-4 (1-28) ；5Ala, 14Leu, 25Phe-Exendin-4 (1-28)和 14Leu-Exendin_4 (1-28)；至少一个另外的生物活性肽激素组件独立选自25’28’29Pro-h-胰淀素、胰淀素(l-7)、2’7Ala-胰淀素(1_7)、sCT (8_10)、 sCT(8-27) ,14Gln, "'18Arg-SCT (8-27), CCK-8, Phe2CCK-8,胰淀素(33-37)、PYY (25-36)、 PYY (30-36)和 PYY (31-36)。
16.权利要求14的杂合多肽，其中所述杂合多肽包含至少三个生物活性肽激素组件。
17.权利要求14的杂合多肽，其中所述杂合多肽包含至少四个生物活性肽激素组件。
18.权利要求14的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件位于杂合多肽的C-末端部分，至少一个另外的生物活性肽激素组件位于杂合多肽的N-末端部分。
19.权利要求14的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件位于杂合多肽的N-末端部分，至少一个另外的生物活性肽激素组件位于杂合多肽的C-末端部分。
20.权利要求1的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件选自胰淀素、具有至少一种激素活性的胰淀素片段、具有至少一种激素活性的胰淀素类似物或衍生物，以及具有至少一种激素活性的胰淀素类似物片段；至少一个另外的生物活性肽激素组件是独立选自以下的肽强化物PYY(25-36)、 PYY(26-36)、PYY(27-36),PYY(28-36),PYY(29-36)、PYY(30-36)、PYY(31-36)、PYY(32-36)、 PYY(25-35),PYY (26-35),PYY (27-35),PYY (28-35),PYY (29-35),PYY (30-35)、PYY (31-35)、 PYY (32-35)及其类似物。
21.一种具有至少一种激素活性的杂合多肽，所述杂合多肽含第一生物活性肽激素组件，其共价连接至第二个生物活性肽激素组件；其中生物活性肽激素组件独立选自组分肽激素、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素片段、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物、具有组分肽激素的至少一种激素活性的组分肽激素类似物和衍生物的片段，以及肽强化物；组分肽激素独立选自以下的至少两种胰淀素、PYY和Exendin-4 ；肽强化物独立选自赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素结构基序，以及赋予杂合多肽所需化学稳定性、构象稳定性、代谢稳定性、受体相互作用、蛋白酶抑制或其它药代动力学特征的组分肽激素类似物或衍生物的结构基序；其中至少一个生物活性肽激素组件具有组分肽激素的至少一种激素活性。
22.权利要求21的杂合多肽，其中肽强化物独立选自胰淀素(32-37)、胰淀素 (33-37)、胰淀素(34-37)、胰淀素(35-37)、胰淀素(36-37)、胰淀素(37)、PYYQ5-36)、 PYY(26-36)、PYY(27-36),PYY(28-36),PYY(29-36)、PYY(30-36)、PYY(31-36)、PYY (32-36)、 PYY(25-35)、 PYY(26-35)、 PYY(27-35)、 PYY(28_35)、 PYY(29-35)、 ΡΥΥ(30_35)、 PYY (31-35)、PYY (32-35)、Exendin-4 (31-39)、Exendin-4 (32-39)、Exendin-4 (33-39)、 Exendin-4(34-39) , Exendin-4(35-39) , Exendin-4(36-39) , Exendin-4(37-39), Exendin-4 (38-39)、Exendin-4 (39)，及其类似物。
23.权利要求21的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件位于杂合多肽的C-末端。
24.权利要求21的杂合多肽，其中第一生物活性肽激素组件位于杂合多肽的N-末端。
25.权利要求21的杂合多肽，其中杂合多肽包含生物活性肽激素组件组合，所述组合选自Exendin-4/PYY、PYY/Exendin-4、Exendin/ 胰淀素、胰淀素 /Exendin、胰淀素 /PYY 和 PYY/胰淀素生物活性肽激素组件。
全文摘要
本发明涉及一种具有可选择特性的杂合多肽。本发明大体涉及用作代谢疾病和障碍治疗和预防物的新型可选择杂合多肽，所述代谢疾病和障碍可通过控制血糖水平、胰岛素水平和/或胰岛素分泌减轻，例如糖尿病和糖尿病相关疾病。这样的疾病和障碍包括但不限于高血压、血脂异常、心血管疾病、摄食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和任何种类的糖尿病，包括1型、2型和妊娠期糖尿病。
文档编号C07K14/575GK102174115SQ20111006119
公开日2011年9月7日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月11日
发明者C·J·索尔雷斯, C·M·乔德卡, C·M·麦克, D·G·帕克斯, D·Y·路易斯, L·J·德索扎, M·R·汉利, O·E·莱维, S·S·高希 申请人:安米林药品公司