专利名称：一种合成缬沙坦的改进工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及ー种合成缬沙坦的改进エ艺，属于药物合成技术领域。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan)，中文名称为⑶-N- (I-戊酰基)-N- [4_ [2_ (1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是由诺华公司开发的血管紧张素II受体拮抗剂，先后在多个国家上市，其在美国的专利将于2012年3月12日失效。缬沙坦的合成方法有多种，在US5399578中采用与戊酰氯反应后，使用叠氮化钠和三丁基氯化锡反应的方法，使用了昂贵且剧毒的有机锡卤代物，成本较高，且残留的的重金属锡难以除去，需要多次结晶才能达到质量要求，导致收率下降；在CN101270096中进行 了改进，取消了锡化物的使用，但其产品光学异构体含量高，质量难以保证；其它方法中，在水解步骤采用氢氧化钠，氢氧化钾等碱容易发生消旋，消旋产物达到15%，使收率降低。一般现有エ艺中，酰化反应多采用不均相反应或使用催化剂DMAP，造成成本增加；酰化反应在不均相体系中进行，反应不彻底且难以控制，易使收率下降。
发明内容
本发明的目的是改进中国专利公开号CN101270096A及中国专利申请公开号CN101817795A的三こ胺盐酸盐エ艺，改进后的合成エ艺中避免使用价格昂贵又剧毒的有机锡卤代物，从而从根本上避免了产品中残留的重金属锡超标；改进后的エ艺能够有效抑制消旋，提高光学纯度，并且，通过改进，使エ艺更可控，提高了收率；改进后的エ艺操作简便，且收率纯度高适合エ业化生产。为达到发明目的，本发明所采用的技术方案是以化合物I (N_[ (2’ -氰基-1，Γ-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)为原料，在芳香类溶剂、有机碱中，戊酰化反应后得到戊酰化产物2 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酷)，然后使用碱金属叠氮盐，胺盐或其它路易斯酸进行环化反应，得到环化产物3 (N-(I-戊酰基)-N- [4- [2- (1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酷)，环化产物3再通过氢氧化钡或其水合物进行水解得缬沙坦，进ー步结晶得到高纯度的缬沙坦。在戊酰化反应中，使体系为均相，反应效率提高；在水解反应中，使用氢氧化钡或其水合物，能够减少光学异构体产生，提高了收率。本发明中溶剂用量计算方法为化合物I的重量(千克kg)与溶剂的体积(升L)比例为一定比值体积，如芳香类溶剂为I 15倍体积指化合物I的重量I千克，则芳香类溶剂为I升 15升；化合物I的重量2千克，则芳香类溶剂为2升 30升。具体的，一种改进的缬沙坦合成エ艺，包括以下步骤(I)将化合物1(N_[(2’ -氰基_1，1’ -联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)，与I 15倍体积的芳香类溶剂，有机碱混合，控制温度在_5 35°C时加入I 4当量的正戊酰氯；加完后继续搅拌I 5h，用水洗涤，干燥过滤后得戊酰化产物2 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酷)的芳香类溶剂溶液；(2)戊酰化产物2 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酷)的芳香类溶剂溶液中加入2 6当量的碱金属叠氮盐、2. 5 10当量的胺盐或其它路易斯酸进行环化反应，80 130°C搅拌10 50h，反应结束后，反应液过滤蒸去溶剂后得到环化产物3 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酷)；(3)环化产物3 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)中加入I 20倍体积的醇类及I 6当量的氢氧化钡或其水合物的水溶液，10 40°C搅拌I 20h后，过滤固体；滤液用酸水溶液调节使pH = I 2，再用こ酸こ酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸除こ酸こ酷，冷却析晶，过滤得缬沙坦；化合物I，戊酰化产物2，环化产物3结构如下
权利要求
1.一种合成缬沙坦的改进工艺，包括以下步骤 化合物l(N-[(2’ -氰基_1，1’ -联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)与正戊酰氯在有机碱，芳香类溶剂中进行戊酰化反应，得到戊酰化产物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)的芳香类溶剂溶液； 戊酰化产物2 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)的芳香类溶剂溶液与碱金属叠氮盐、胺盐或其它路易斯酸进行环化反应，反应液过滤蒸去溶齐IJ后得到环化产物3 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)； 环化产物3 (N-(I-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)用氢氧化钡或其水合物水溶液在醇类溶剂中进行水解反应得缬沙坦； 化合物I，戊酰化产物2，环化产物3结构为
2.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺或异丙基胺。
3.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于所述芳香类溶剂体积为化合物I重量的I 15倍体积。
4.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于化合物I与有机碱摩尔比为I: 0.5 6，化合物I与戊酰氯的摩尔比为I : I 4。
5.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于化合物I与碱金属叠氮盐摩尔比为I 2 6。
6.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于化合物I与胺盐摩尔比为I: 2. 5 10。
7.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于所述环化反应反应温度为80 130°C。
8.根据权利要求I所述的工艺，其特征在于所述水解反应中醇类溶剂为甲醇，其用量为化合物I重量的I 20倍体积，化合物I与氢氧化钡或其水合物摩尔比为I : I 6。
9.一种制备高纯度缬沙坦的方法将由权利要求I所述工艺制得的缬沙坦用酯类溶剂纯化，其特征在于将缬沙坦粗品溶于酯类溶剂中加热至40 80°C，溶清，降温至20 400C，保温I 2h ;再继续降温至10 15°C，保温I 2h ;再继续降温至0 5°C，保温I 2h,再继续降温至-15 0°C,保温2 6h,过滤。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
全文摘要
本发明提供了一种合成缬沙坦的改进工艺，此方法以N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过对酰化反应，环化反应，水解反应和结晶过程的分别改进控制，得到高纯度的缬沙坦；此工艺操作连续、简单，收率、纯度高，适于工业生产。
文档编号C07D257/04GK102649780SQ20111004928
公开日2012年8月29日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者何明南, 何明祥, 王振国, 雷鑫 申请人:广东东阳光药业有限公司