专利名称：吡咯烷羧酸衍生物或噻唑烷羧酸衍生物、药物组合物以及在代谢紊乱中作为g-蛋白偶联 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及这样的新化合物，包括它们的可药用盐、溶剂合物和前体药物，所述的新化合物为G-蛋白偶联受体43 (GPR43)激动剂或部分激动剂和作为治疗化合物用于，用于特别是用于治疗和/或预防2型糖尿病以及常常与这些疾病相关的病症，包括脂质疾病如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症。
背景技术：
在正常情况下，游离脂肪酸(FFA)通过在多种代谢途径中充当燃料和/或在不同组织例如心脏、肝脏、骨骼肌、脂肪细胞、和胰脏中作为信号分子而参与众多的生理过程(Newsholme 等，Biochem. J. ,80,第 655-662 页，1961 ；Prentki 等，Endocrine Reviews, PubMed print ahead，2008)。在FFA当中，短链脂肪酸(SCFA，碳长度C2-C6)在肠中纤维的厌氧细菌发酵过程中产生(Sellin等，News. Physiol. Sci.，14，第58-64页，1999)。长链脂肪酸(LCFA，碳长度C14-C24)是从脂肪组织和肝脏摄入的膳食的产物(McArthur等，J. Lipid. Res.，40，第 1371-1383 页，1999)。肥胖是与破坏性病理学例如2型糖尿病(T2D)和血脂异常有关的日益凸显的全球公共健康问题(Wild等，Diabetes Care 27，第1047-1053页，2004)。血脂异常特征在于高水平的甘油三酯和/或LDL(坏胆固醇)或低水平的HDL(好胆固醇)。血脂异常是心血管疾病的主要的独立性危险因素。长期以来一直建议FFAs参与这些疾病的调节和/或发生(Fraze 等,J. Clin. Endocrinol. Metab. ,61, H 807-811 页，1985)。公认有规律的摄入膳食纤维具有若干有益代谢效应，例如降低血浆胆固醇和甘油三酯水平(Anderson等，J. Am.Coll. Nutr.，23，第5-17页，2004)。特别地，已经证明膳食纤维增加内源SCFAs的水平，导致大鼠中胆固醇合成的抑制和葡萄糖耐量的改善(Berggren等，Br. J. Nutr. ,76,第287-294页，1996),以及糖尿病小鼠模型中高血糖症的减少(Sakakibara等，Biochem. Biophys.Res. Com.，344，第 597-604 页，2006)。对于T2D和血脂异常均可利用药物治疗。特别地，他汀类、贝特类和烟酸或其组合常考虑作为血脂异常的一线治疗剂，而二甲双胍、磺脲和噻唑啉二酮是三个广泛使用类型的口服抗糖尿病药物(Tenenbaum 等，Cardiovascular Diabetology, 5,第 20-23 页，2006)。虽然这些治疗剂广泛使用，但是在长期使用后出现副作用或者缺乏效果的共同表现使人担心。此外，遭受T2D、血脂异常和相关代谢疾病的患者群体的日益增加需要在该治疗剂市场中出现新治疗剂。GPR43 (也称作FFA2R)属于包括已经鉴定作为FFA受体的GPR40和GPR41的G-蛋白偶联受体(GPCR)亚家族(Le Poul 等，J.Biol Chem. 278，25481-489，2003 ;Covington等，Biochemical Society transaction 34,770-773,2006)。3 个家族成员享有 30 至 40% 的序列同一性，对于不同的脂肪酸碳链长度具有特异性，其中SCFA(短链脂肪酸六个碳分子或者更短)活化GPR41和GPR43 ;并且中链和长链脂肪酸(MCFA，LCFA)活化GPR40 (Rayasam等，Expert Opinion on therapeutic targets, 11661-671, 2007)。C2 乙酸酯和 C3 丙酸酯是GPR43最有效的激活剂。GPR43主要与Gq-蛋白偶联，还有一些证据证明其还可能与Gi/ο通路偶联。GPR43在脂肪细胞中强表达。如W02006/036688A2中所示，也有证据表明GPR43在糖尿病前期状态中的胰β细胞中过表达。最新论文证实GPR43在胰岛中表达(Ahr6n，Nature Reviews,8,第 396-385 页；2009 ；Regard 等，J. Clin. Invst. ,117,第 4034-4043页，2007)。在啮齿类脂肪细胞中，GPR43在分化过程中被诱导并在高脂肪摄入时增加，表明GPR43 可能影响脂肪细胞功能(Hong 等,Endocrinology, 146,第 5092-5099 页，2005)。的确，已经报导乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43刺激脂肪生成。而且，SiRNA结果提示，乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43活化抑制脂肪细胞内的脂解作用(Hong等，Endocrinology, 146,第5092-5099页，2005)。有趣的是注意到，乙酸酯对降低血浆游离脂肪酸水平的影响在人中已经有所记录(Suokas 等，Alcoholism, clinical and experimental research, 12,第 52-58 页，1988 ;Laurent 等,Europeanjoumal of clinical nutrition, 49,第 484-491 页，1995)。此外，已经证明⑴以GPR43内源SCFA配体处理的脂肪细胞表现出脂肪分解活性降低并且这种对脂解作用的抑制是GPR43活化的结果，并且(ii)由乙酸酯引起的GPR43活化导致体内血衆游离脂肪酸水平降低(Ge等,Endocrinology, 149,第4519-26页,2008)。最近，已经证明两个GPR43阳性变构调节分子能够抑制脂肪细胞内的脂解作用，这类似于GPR43内源 SCFA 配体(Lee 等，Mol Pharmacol，74 (6)，第 1599-1609 页，2008)。如此的结果表明了GPR43在调节代谢综合征的血浆脂质外形和外观中的潜在作用。在该基础上，新的GPR43激动剂或者部分激动剂会对2型糖尿病和与该疾病有关的病症，包括脂质病症例如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症具有治疗价值。
发明内容
本发明包括通式I的化合物，其可药用盐、溶剂合物和前体药物，以及使用此类化合物或者包含此类化合物的组合物作为GPR43活性调节剂的方法。在一般方面中，本发明提供通式I的化合物
权利要求
1..式I的化合物
2.根据权利要求I的化合物，具有式Ib
3.根据权利要求2的化合物，具有式Ib-lb’R3'\r4
4.根据权利要求3的化合物，具有式Ib-Id
5.根据权利要求4的化合物，具有式Ib-Ie
6.根据权利要求5的化合物，具有式Ib-If
7.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ig
8.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-Igl
9.根据权利要求8的化合物，具有式Ib-Igla
10.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lg2
11.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ih
12.根据权
13.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lh’
14.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lh”
15.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-Ii
16.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ij
17.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ik
18.根据权利要求5的化合物，具有式Ib-Il
19.根据权利要求I的化合物，具有式Ic-lb’
20.根据权利要求I的化合物，具有式Id-lb’ 及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中 R2和R如权利要求I中所定义； R^H;D 是C = O ; L2是单键； Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、齒代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、齒代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、齒代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、齒代烧基横酸氣基、或者两个取代基形成亚烧基~■氧基或齒代亚烧基~■氧基，每一所述芳基或杂芳基取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代卤素、氰基、烷基、卤代烧基、轻基、烧氧基、齒代烧氧基； Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代齒素、氰1基、硝基、烧基、齒代烧基、环烧基、环烧基烧基、杂烧基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并^唑-2-基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、齒代烧氧基、烧氧基烧氧基、环烧氧基、环说基烧氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、齒代烷氧基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基、烷基氨基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基擬基氧基、杂芳基擬基氧基、烧基擬基氣基、氣基甲酸基、轻基氣基甲酸基、烧基氣基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、氧代、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基、或稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的可以是一个或更多个芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代卤素、氰基、硝基、烧基、轻基烧基、齒代烧基、氰1基甲基、环烧基、杂环基、任选被氣或甲基取代的芳基、杂芳基、杂烧基、轻基、烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基烧氧基、齒代烧氧基、环烧氧基、环烧基烷氧基、芳氧基、任选被氟或烷基或环烷基取代的芳烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氣基、烧基氣基、烧基擬基氣基、齒代烧基擬基氣基、氣基甲酸基、轻基氣基甲酸基、烧基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、齒代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烧基横酸氣基、齒代烧基横酸氣基、氧代、烧氧基烧氧基、烧氧基烧基、和齒代烧氧基烧基; R3是H、氰基、烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰； R3，是!!或仏-仏烷基； R4是H、氰基、C1-C4烷基。
21.根据权利要求I的化合物，具有式Ie-lb’
22.根据权利要求I的化合物,选自 · 1(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧_2_竣酸 · 2(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(2'-甲基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-竣酸· · 3(2S，5R)-l-(3-((4-氯苄基)氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)_5_(2_氯苯基)吡咯烧-2-羧酸 ·4(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2' _氟-[1，1' _联苯基]-4-羰基)卩比咯烧-2-羧酸 · 5(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(4'-甲基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-竣酸 ·6(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3-甲氧基-5-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 ·8(2S, 5R) -I-([I, I;-联苯基]-4-擬基)-5-(2-氯苯基)卩比咯烧-2-羧酸 · 9(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-1- (3- (3,3- _■苯基丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸基)卩比略烧-2-羧酸 ·10(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3' _氟-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比咯烧-2-羧酸 · 11(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(3'-甲基-[I, I' _联苯基]-4-擬基)卩比略烧_2_竣酸 · 12(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_5_((4-(甲基磺酰)苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 · 13(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧-2-竣酸 · 14(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 · 15(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 · 16(2S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((2-氟节基)氧基)苯甲酰基)卩比咯烧_2_羧酸 ·17(2S，5R)-l-(3-氯-5-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸·· ·18(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(4' _氟-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比咯烧-2-羧酸 · 19(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 · 21 (2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3, 5- 二乙氧基苯甲酸基)卩比咯烧~2~羧酸 · 23(2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3-苯乙氧基苯甲酸基)卩比咯烧~2~羧酸 · 24(2S) -I- ([I，I'-联苯基]-4-羰基)-4-苄基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸.25(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (I，2，3，4-四氢化萘-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸 .26(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-异丁基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .27(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_6_羰基)吡咯烷-2-羧酸 .28(2S, 5R) -I- ([1，I'-联苯基]-4-擬基)-5-苯基卩比略烧~2~竣酸 .29(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .30(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6-苯基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 .31(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸.32(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_3_擬基)卩比略烧-2-竣酸.33(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 34(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-甲氧基苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-羰基)吡咯烧-2-羧酸 .35(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-异丙氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .36(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3- ((3,5- 二甲基异巧恶唑~4~基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .37(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (2, 3- 二氧-IH-却~2~擬基)卩比略烧~2~竣酸 .38(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基_5_(三氟甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .39 (2S，5R)-I-(3-(苄氧基)苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 .40(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .41(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2-苯基嘧啶_5_羰基)吡咯烷-2-羧酸. 42(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .43(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-环丙基-I，2，4-$恶二唑-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .444_ ((2S, 5R) _2_竣基_5_ (2_氣苯基)卩比略烧-I-擬基)-2,6-二甲氧基卩密唳-I-鐵'甲酸盐 .45(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸 .46(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基_5_(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.47(2S, 5R) -I-([I, I; _联苯基]_4_擬基)_5_(3_氣卩比卩定_2_基)卩比略烧-2-竣酸.48(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .49(2S，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .50(2S，5R)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲酰基)_5_苯基吡咯烷_2_羧酸 .51(S)-5-([1，I'-联苯基]-3-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 52(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸.53(2S, 5S) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧-2-竣酸 .54(2S, 5R) -I-([I, I; _联苯基]_4_擬基)_5_(批唳_2_基)批略烧-2-竣酸 . 55(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(5-苯基吡啶甲酰基)吡咯烷_2_羧酸57(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸58(2S, 5R) -I-(2-([I, I;-联苯基]-4-基)乙酸基)-5-(2-氣苯基)卩比略烧-2-竣酸 59(2R，5S) -I- ([I，I'-联苯基]-4-羰基)-5-苯基吡咯烷_2_羧酸 60(2S，5R) -5-苯基-I- (2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸 61(2R，5S) -5-苯基-I- (2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸 62(2S，5R)-l-(3-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷_2_羧酸 63(2R，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 64(2R，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 65(2S) -5- (4-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 66(2S)-5-([l,l/ -联苯基]-4-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 67(2S，5R)_甲基5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸甲酯 68(2S) -5- (2-氯苄基)-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 69(2S)-5-环己基-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 70(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2- (3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸 71(2S，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 72(2S,5R)-5-([l,l/ -联苯基]-2-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 742-((25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-基)乙酸 75(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6-苯基嘧啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 76(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 77(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氯苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 78(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (2-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 79(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (3-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 80(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (3-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 81(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-出-(4-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷_2_羧酸 82(2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (4-氟苯基)烟酸基)批咯烧_2_羧酸 83(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2- (2-氯苯基)嘧啶-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸 84(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2-甲基-6-苯基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸85(2S，5R)-I-(4-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-5-羰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸86(2S, 5R) -I- (4-氯-2-(卩比唳~2~基)喃卩定-5-擬基)-5- (2-氯苯基)卩比咯烧~2~羧酸87(2S，5R)-I-(4-氯-2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-羰基)~5~ (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 88(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 89(25，5幻-1-(4-((4-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸90(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸91(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧 酸.92(25，5幻-1-(4-((2-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.93(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.94(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .95(25，510-1-(4-((3-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.96(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((对-甲苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸.97(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.98(2S，5R)-I-(4- ((3-氯苄基)氧基)苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 99(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3，5-二甲基异咬唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 100(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基)甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸.101(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.102(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.103(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.104(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-甲基-IH-吡唑_1_基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .105(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(异喚唑_5_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .106(2S，5R)-l-(4-(4H-l，2，4-三唑-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 .107(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-(对-甲苯基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .108(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-氧代-3-苯基-4，5- 二氢-IH-吡唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .109(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-甲基_3_ (三氟甲基)-IH-吡唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .110(2S，5R)-1-(4_(1H-吡唑-I-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.111 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5恶唑-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.112(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 113(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' , 5 ' - _■氣-[1，1'-联苯基]-4-擬基)批略烧-2-羧酸 .114(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .115(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(呋喃-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.116(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸117(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 118(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 119(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-( 二甲氨基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 120(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸121(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 122(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 123(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (4 ' _甲氧基_[1，1' _联苯基]~4~擬基)卩比略烧-2-羧酸124(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(4' _氰基-[1，1' _联苯基]-4-擬基)卩比咯烧-2-羧酸 125(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸126(2S, 5R) -I- (4; _氣-[1，1' _联苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)卩比略烧_2_竣酸127(2S, 5R) -I- (3' _氣-[1，1' _联苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)批略烧-2-竣酸128(2S, 5R) -I- (2' _氣-[1，1' _联苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)卩比略烧-2-竣酸 129(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(4'-(甲磺酰胺基)-[1，I' _联苯基]-4-羰基)批咯烷-2-羧酸 130(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3'-(甲横酸胺基)-[1，I' _联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 131(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2'-(甲磺酰胺基)-[1，I' _联苯基]-4-羰基)批咯烷-2-羧酸 132(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(萘_2_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 133(2S, 5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3 ' , 5 1 _ 二氣-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)批略烧-2-羧酸134(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _轻基-[1，1' _联苯基]_4-擬基)卩比略烧-2-竣酸 135(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _( 二氣甲氧基)_[1，I' _联苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸 136(2S, 5R)-I-(2 ' _(节氧基)_[1，1' _联苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略烧-2-羧酸 137(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 '-苯氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-羧酸 138(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _异丙氧基-[1，1' _联苯基]_4-擬基)卩比略烷-2-羧酸139(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _异丁氧基-[1，I' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧-2-羧酸 140(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(环丙基甲氧基)_[1，I' _联苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 141(2S, 5R)_5_(2_ 氣苯基)-I-(2 ' _((4_ 氣节基)氧基)-[1，I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸142(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (6-氯吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸143(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 144(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-氯吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸145(2S, 5R)-I-(4-(2-氯-3-氟卩比唳-4-基)苯甲酸基)-5-(2-氯苯基)卩比咯烧-2-羧酸146(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-氯吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸147(2S，5R)-I-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸148(2S，5R)-I-(4- (1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 149(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(噻吩-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 150(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-环己基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 151(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4' _(甲基磺酰)_[1，I'-联苯基]_4_羰基)吡咯烧-2-羧酸 152(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(9-氧代-9H-芴-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸 153(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-1-(2’ -(甲基横酸)-[1，1’ _联苯基]~4~擬基)卩比略烧-2-羧酸 154(25，5 -5-(2-氯苯基)-1-(4-(四氢-211-吡喃-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 156(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 157(2S，5R)-I-(4-苄基苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 158(2S，5R)-I-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 159(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 160(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 161(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4_ 二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 162(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 163(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-( 二甲氨基)嘧啶_5_基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸164(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-吗啉基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸165(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-(哌啶-I-基)嘧啶_5_基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 168 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(环己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.169(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲基戊酰基)吡咯烷_2_羧酸.172(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲基哌啶-I-基)-3-硝基苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 173 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (2-氧代哌啶_1_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 174(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-4-吗啉基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 175(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(哌啶-I-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .176(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-吗啉基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 177(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氰基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 178(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-氯苯基)环己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 179 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯基环己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.183((21 ，55)-2-(2-氯苯基)-5-(111-四唑 _5_ 基)吡咯烷-I-基)(2'-甲氧基-[1，I'-联苯基]-4-基)甲酮 . 184 (2R, 5S) -5- (2-氣苯基)-I- (2 ' _甲氧基_[1，1' _联苯基]~4~擬基)卩比略烧-2-羧酸 . 189 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 191(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-苯基烟酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 192(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 193(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 194(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基_[1，1'-联苯基]-4-羰基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸 .195(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基_[1，1'-联苯基]-4-羰基)-4-甲基吡咯烧-2-羧酸. 196(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (2-甲氧基-[1，I' ~联苯基]~4~擬基)卩比略烧~2~竣酸 .197(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(2' _氰基-[1，1' _联苯基]-4-擬基)卩比咯烧-2-羧酸 . 198(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 6' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 199(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' , 4 ' - _■氣-[1，1'-联苯基]-4-擬基)批略烧-2-羧酸 . 200(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' -( 二氣甲基)-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-羧酸 . 201(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2, 2' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-羧酸 .202(2S, 5R) -I-(4' _ 氣-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸·203(23，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧 酸 ·204(2S，5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2'，4'甲氧基-[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)P比咯烷-2-羧酸 ·205(2S，5R) -I- ([I，I,-联苯基]~4~擬基)-5-(卩比唳-3-基)卩比略焼~2~駿酸 ·206(2R，5R) _5_ (2-氣苯基)_1_ (2 '-甲氧基_ [I，I '-联苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸 ·207(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1-苯基-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-羧 酸 ·208(2S，5R)-甲基5-(2-氣苯基)_1_(2’ -甲氧基_[1，1’ _联苯基]~4~擬基)卩比略烷-2-羧酸甲酯 ·211 (2S，4S，5R) _5_ (2-氣苯基)~4~ (轻基甲基)_1_(2'-甲氧基 _[1，1'-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸· ·217 (2S，4S，5S) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-联苯基]~4~ 擬基)~4~ (苯基磺酰)吡咯烷-2-羧酸 ·220(2S，5R) -5- (2-氣苯基)~4~氛基-I- (2丨-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·221(2S，3R，5R) -5- (2-氣苯基)_3~ 氰!基 _1_ (2 '-甲氧基 _ [I，I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·224(2S，5R) -I- (2-氯-[1，I,-联苯基]~4~擬基)-5- (2-氯苯基)批咯焼~2~羧酸 ·225(2S，5R) -I- (2' _氣-2_甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)-5- (2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 ·226(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2' - (2-甲氧基乙氧基)-[I，I'-联苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·227(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 ·228(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2' ,6, - 二氯-[l，r -联苯基]-4-羰基)吡咯焼-2-羧酸 · 229(2S，5R) -I- (21 _氣-4'-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)-5- (2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 ·230(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 · 231(2S，5R) -I-(2 1 _甲脉基-_联苯基]~4~擬基)_5~(2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 ·232(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 ·233(2S，5R) -I- (2 1 -甲氧基- [I，” _联苯基]~4~擬基)_5~ (邻-甲苯基)卩比略焼-2-羧酸 ··234(2S，5R) -I- (2'-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)-5- (2-甲氧基苯基)卩比略烷-2-羧酸.235 (2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(甲氧基甲基)_[1，I' _联苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸. . 236(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6_ 二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 237(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧 酸.238(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 239(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4-(2-(2_甲氧基乙氧基)批P定_3-基)苯甲酸基)批咯烷-2-羧酸.240(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 241(2S，5R)-I-(4-(2-氯-4-( 二甲氨基)嘧啶_5_基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 242(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6_ 二甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 243(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(2' -( 二甲氨基)-[1，I' _联苯基]-4-擬基)卩比咯烧-2-羧酸.244(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 245(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸.246(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .247(2S，5R)-1-(4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烧-2-羧酸.248(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2_甲基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧_2-竣酸.249(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3_甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-竣酸 .250(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(2-氧代卩比略烧-I-基)-[I, I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 .251(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(5-苯基吡嗪_2_羰基)吡咯烷-2-羧酸.252(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)烟酸基)卩比略烧_2_竣酸.253(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 254(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4-(哒嗪-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 255(2S，5R)-1-(4_(1H-1，2，3-三唑-I-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 . 256 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (4-(对-甲苯基)-IH-1，2，3-三唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸.257(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷_2_羧酸.258(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪_1_羰基)吡咯烷_2_羧酸 ..259(2S，5R) -5- (2-氯苯基 )-1-(1- (4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸 . 260(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪_1_羰基)吡咯焼-2-羧酸 .261(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_(4_甲基哌啶_1_基)苯甲酰基)吡咯焼-2-羧酸 .262(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲酰基)吡咯焼-2-羧酸.263(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (2-氰基- [1，I,-联苯基]~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 . 264(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (2-异丁氧基-[1，I ,-联苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸.265(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二氯嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 266(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 267(2S，5R)-l-(4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 . 268(2S，3S，5S) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-联苯基]~4~ 擬基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸 . 269(2S，5R)-1-(4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯焼-2-羧酸 . 270(2S，5R) -I- (21 - (2-氣基-2-氧代乙氧基)-[I，I'-联苯基]~4~ 擬基)-5- (2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .271(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-(环丙基甲氧基)-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)P比咯烷-2-羧酸.272(2S，5R) -I- (2!-甲氧基- [1，I丨-联苯基]~4~擬基)-5-苯基批略焼~2~駿酸 . 273(2S，5R) -5- (3-氣苯基)_1_ (2 ' _甲氧基-_联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 . 274(2S，5R) -5- (4-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸. 275(2S，5R) -5- (3-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-[1，1' _联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸.276(2S，5R) -5- (4-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-[1，1' _联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .278(2S，5R) ~4~乙酸基_5- (2-氣苯基)_1_ (2'-甲氧基-[I，I'-联苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 .279(2S，4S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-联苯基]~4~ 擬基)~4~ (甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸 .280(23，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶_4_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .281 (2S，5R) _5_环己基-I- (2'-甲氧基-[I，I'-联苯基]~4~羰基)卩比略焼~2~駿酸 .283(2S，5R)-l-(4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 .284(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶_2_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .285(2R，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 286(2S，5S) _5_ (2-氟苯基)-I- (2 1 -甲氧基_ [I，I '-联苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸 .287(2R，5S) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_联苯基]~4~擬基)批略焼-2-擬酸.288(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2- (二氣甲基Xl，]^ _联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .289(2S，5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(2 '，4' - 二氣-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)批略焼-2-羧酸.290(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-甲基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)卩比略焼~2~駿酸 .291(2S，5R) -5- (2，6-—氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .292(2S，5R)-5-(2，4-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 联苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸 .293(2S，5R) -5- (2，4- 一氣苯基)-I- (2'-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸.294(2S，5R) _5_异丁基-I- (2!-甲氧基- [1，I丨-联苯基]~4~擬基)卩比略焼~2~駿酸.295(2S，5R) _5_异丙基-I- (2!-甲氧基- [1，I丨-联苯基]~4~擬基)批略焼~2~駿酸.296(2S，5R)-I-(3-氯-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.297(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (2-氟-[1，I,-联苯基]~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 .298(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2' _ 氣-4'-甲氧基-[I，I'-联苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸.299(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4' _ 氣-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸.300(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .301(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .302(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 303(2S，5R)-l-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烧-2-羧酸.304(2S，5R)-I-(3-氯-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸.305(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-4-氛基-I- (2 1 _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]~4~ 擬基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸 .306(2S, 4S, 5R)-5-(2-氣苯基)-4-氛基-I-(2 ' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸 .307(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 308(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3' , 4' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 309(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' , 4' _ 二甲氧基-[I,I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 310(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' , 6' _ 二甲氧基-[I,I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 .311(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3' , 5' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 .312(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 5' -_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 .313(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _异丙基_[1，1' _联苯基]_4-擬基)卩比略烧-2-羧酸 . 314(2S, 5R)-_■甲氧基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略烧-2-羧酸 .315(2S, 5R) -I-(2- Ii^ -2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 .316(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2-氣-2' _甲氧基_[1，1' _联苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸.318(2S, 5R) _5_环戍基-I-(2' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧-2-竣酸.319(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _乙基-[1，1' _联苯基]_4-擬基)卩比略烧-2-竣酸.320 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰 酸 .321(2S，5R)-l-(4-(2，4-| (苄氧基)嘧啶_5_基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烧-2-羧酸.322(2S, 5R)-I-([I, I' -A' , I " _ 二联苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略烧-2-竣酸 .323(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4'-丙基-[I,I' _联苯基]-4-擬基)卩比略烧-2-竣酸 .324(2S, 5R)-I-(4 '-(叔丁基)-[1，1' _联苯基]_4_擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略烧-2-羧酸 . 325(2S，5R)-I-(3-氯-4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 326(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5- (2-甲氧基苯基)卩比嚷-2-擬基)卩比略烧~2~竣酸 .327(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_ (4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .328 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .329(2S，5R)-l-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烧-2-羧酸 .330(2S，5R)-l-(3-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烧-2-羧酸 331(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)哌啶_4_羰基)吡咯烧-2-羧酸 .332(2S, 5R) -5- (2-氟苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)烟酸基)卩比咯烧_2_羧酸 .333(2S，5R)-1-(1-(苯并[d]$恶唑-2-基)哌啶_4_羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烧-2-羧酸 . 334(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_(吡咯烷-I-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸. 335(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)烟酸基)卩比略烧_2_竣酸 .336(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(2-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷_2_羧酸 . 337(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (2,4- 二甲氧基嘧啶_5_基)-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 338(2S, 5R) -5- (2-漠苯基)-I- (2 ' _甲氧基_[1，1' _联苯基]~4~擬基)卩比略烧-2-羧酸 .339(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3' _氰基-[1，1' _联苯基]-4-擬基)卩比咯烧-2-羧酸 . 340(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3 ' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 341(2S, 5R)_5_(2_ 氣苯基)-I-(3'-氛基-2' ,41 -双(2, 2, 2-二氣乙氧基)-[1，I' ~联苯基]~4~擬基)批咯烧~2~羧酸 .342(2S, 5R) -I- (3' _ 氛基-2'-甲基-[I,I'-联苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .343(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲基-3 ' _(甲磺酰胺基)_[1，I '-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 .344(2S, 5R)-I-(3' _乙酸胺基-2'-甲基-[I, I' _联苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .345(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(5 ' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 346(2S, 5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(5'-氛基-2'-甲基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 347(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 .348(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，6_ 二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 349 (2S, 5S)-5-异戍基-I-(2' _甲氧基-[1，1' _联苯基]-4-擬基)卩比咯烧-2-羧酸 .350(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/ -甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，T -联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 351(2S,5R)-l-(4/ -乙酰胺基-2'-甲氧基_[1，1'-联苯基]_4_羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 352(2S, 5R)-I-(3 ' _甲脉基_[1，1' _联苯基]~4~擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略烷-2-羧酸 . 353(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (3 ' - ((E) -N ' _ 轻基甲脉基)- [1，I ' _ 联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 354(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，I'-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 355(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 . 356(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 357(2S, 5R) -I- (4 ' _ 氣基 _2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 358(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/，3，6'-三甲氧基-[2，3'-联吡啶]_5_羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 359(2S, 5R) -I-(3' _氨基甲酸基-[1，1' _联苯基]-4-擬基)-5-(2-氯苯基)卩比咯烷-2-羧酸360(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(5' _ 氰!基 _2'，3' -二甲氧基-[I，I,-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 361(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-1-(2' _ 氰!基 _4'，5' -二甲氧基-[I，I,-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 362(2S，5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3'，4' , 51 _二甲氧基-[1，1' _联苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 363(2S，5R) _5_(2-氣苯基)-1-(2'-(氛基甲基)-4'，5' - 二甲氧基- [1，I'-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 364(2S，5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3'，4' - 二氛基-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)批略焼-2-羧酸365(2S，5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(5' _ 氰!基 _2'-氣-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)P比咯烷-2-羧酸 366(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-氣 _3'，4'- 一甲氧基-[I，I'-联苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 367(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (4- (2,6- 二甲氧基卩比卩定-3-基)-3-氣苯甲酉先基)卩比略焼-2-羧酸 368(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰基)吡咯焼-2-擬酸 369(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-I-(I-(2-氰基-4-( 二氟甲基)苯基)哌卩定-4-擬基)P比咯烷-2-羧酸 370(2S，5R)-I-(I-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 371(2S，5R) -1-(5' _ 氰!基 _2'-甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]~4~ 擬基)_5~(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 372(2S，5R) -I- (4- (2,6- 二甲氧基卩比卩定-3-基)-3-氣苯甲酉先基)-5- (2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 373(2S，5R) -I- (3-氣-4- (6-甲氧基卩比卩定_3_基)苯甲酉先基)-5- (2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 374(2S，5R)-1-(4-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯焼-2-羧酸 375(2S，5R) -I- (3!-氨基甲酉先基-4'-氰基- [1，I丨-联苯基]~4~擬基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 376(2S，5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(I-(2_硝基_4_ ( 二氣甲基)苯基)脈卩定_4_擬基)P比咯烷-2-羧酸 377(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-(吗啉基磺酰)_2_硝基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 378(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(2-硝基-4-(哌啶-I-基磺酰)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸379(2S，5R) _5_(2_氣苯基)-I-(I-(4_(N，N-二乙基氛横酉先基)-2-硝基苯基)脈啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 380(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-甲基-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯焼-2-羧酸 381(2S，5R)_5_(2_氣苯基)-I-(I-(2_氛基_4_硝基苯基)脈P定-4-擬基)批略焼-2-羧酸382(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-硝基苯基)哌唳~4~擬基)批咯焼~2~羧酸383(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氟-4-硝基苯基)哌唳~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 384(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸385(2S，5R)-I-(I-(5_氣_2_硝基苯基)脈卩定-4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略焼_2_駿酸 386(2S，5R)-5-(2-氛基苯基)-1-(2,-甲氧基-_联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 387(2S，5R)-5-(2-氣苯基)_1_(2' _ 氰!基 _4'-甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 388(2S，5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2-氟-4^ -(甲磺酰胺基)-[1，P -联苯基]-4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 389(2S，5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2-氟-3'-(甲磺酰胺基)-[1，P -联苯基]-4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 390(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (2'-氛基_2_氣-[1，I,-联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 391(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氰基-4-(甲磺酰胺基)苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 392(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸 393(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-(甲磺酰胺基)_4_ (三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸394(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸395(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-氰基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 396(2S，5R) -5-(3，5-—氣苯基)-1-(2'-甲氧基_[I，I'-联苯基]~4~擬基)批略焼-2-羧酸 397(2S，5R) -5- (3，4- 一氣苯基)-I- (2'-甲氧基-[I，I丨-联苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 398(2S，5R)-5-(2，3-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 联苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸 399(2S，5R)-5-(2，5-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 联苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸400(2S，5R) -5- ([I，I'-联苯基]~2~ 基)_1_ (2'-甲氧基-[I，I'-联苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 401(2S,5R)-l-(2/ -氰基-4'-甲氧基 _[1，Γ -联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸 402(2S, 5R) _5_(4_氛基苯基)-I-(2 ' _甲氧基-[1，1' _联苯基]_4_擬基)卩比略烧-2-羧酸 403(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (5-甲基 _4_ (苯基磺酰)-IH-1,2,3-三唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 404(2S, 5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3' _ 氛基-4' _ 氣-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)批咯烷-2-羧酸405(2S, 5R) -I-(2' _ 氣-5' _ 氛基-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 406(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _氛基-4' -(二氣甲基)-[I, I'-联苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 407(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基_4_(三氟甲基)苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 408(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/ -甲基-3' -(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，Γ -联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 409(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，I'-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 410(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酰基)吡咯烧-2-羧酸 411(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-出-(2，4_ 二甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酰基)吡咯烧-2-羧酸412(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(6-(2,4-二甲氧基苯基)烟酸基)卩比咯烧-2-羧酸 413(2S,5R)-l-(2/ -氰基-4' - ( 二氟甲基)-[I, I'-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸 414(2S, 5R) -I-(3' _ 氰基-4' _ 氟-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氟苯基)批咯烷-2-羧酸 415(2S, 5R) -I-(2' _ 氣-5' _ 氛基-[1，1' _ 联苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 416(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (3,6- 二甲氧基哒嗪_4_基)-3-氟苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 417(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2/ -甲基-3' -(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，Γ -联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 418(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，I'-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 419(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸420(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 421(2S, 5R) -I- (5'-氛基-2'-甲基-[I,I'-联苯基]-4-擬基)-5-(2, 3-二氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 422(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，Γ -联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 423(2S, 5R)_5_(2, 3_ 二氣苯基)-I-(2'-甲基-3'-(甲横酸胺基)-[1，I' _ 联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 424(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲基-3 ' _(甲磺酰胺基)_[1，I '-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 425(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰基)吡咯烧-2-羧酸 426(2S，5R) -5- (2，3- 二氟苯基)-I-(3-甲氧基-4- (2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 427(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基_4_ (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 428(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 429(2S, 5R) -I-(5' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 联苯基]_4-擬基)-5-(2, 3- _■氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 430(2S, 5R) -I- (5'-氛基-2'-甲基-[I, I'-联苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 431(2S, 5R) -5- (2, 3- 二氣苯基)-I- (4- (3,6- 二甲氧基咕嚷-4-基)-3-氣苯甲酸基)吡咯烷-2-羧酸 432(2S，5R)-I-(4- (3,6- 二甲氧基哒嗪_4_基)-3-氟苯甲酰基)_5_ (2-氟苯基)吡咯烧-2-羧酸。
23.药物组合物，包含根据权利要求I至22任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前体药物以及至少一种可药用载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。
24.包含根据权利要求I至22任一项的化合物的药物。
25.根据权利要求I至22任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前体药物，其用于治疗和/或预防以下疾病11型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性血脂异常或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、闻血糖症、匍萄糖耐受:不良、膜岛素抵抗、闻膜岛素血症、闻血压、闻脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症一包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它，肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
26.根据权利要求I至22任一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物作为GPR43受体活性调节剂的用途。
27.根据权利要求26的用途，其中所述化合物是GPR43受体活性的激动剂或者部分激动剂。
28.式E化合物R8E 其中 R8是Cl或F并且R9是H，或者R8和R9均是F ； R是甲基、乙基、苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2_ 二甲基甲娃烧基乙基、叔丁基_■苯基甲娃烧基或者当R8是F时R是叔丁基。
29.式F化合物 R, F 其中 R’ 是 OH 或 Cl ; A0Um 和 A5 选自组合 I 至 7、9、10、13 至 15、17 至 21、23 和 24
30.制备根据权利要求3的式Ib-lb’的化合物的方法
31.制备根据权利要求3的式Ib-lb’的化合物的方法
32.制备根据权利要求14的式Ib-lh”的化合物的方法
全文摘要
本发明涉及式I的新化合物及其用于治疗和/或预防代谢疾病的用途。
文档编号C07D413/10GK102812003SQ201080064345
公开日2012年12月5日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月18日
发明者哈米德·霍维达, 迪迪埃·席尔斯, 卢迪维·祖特, 朱利安·帕克 申请人:欧洲筛选有限公司