用作雌激素相关受体-α调节剂的取代的氨基噻唑酮吲唑的利记博彩app

文档序号:3505706阅读:155来源:国知局
专利名称:用作雌激素相关受体-α调节剂的取代的氨基噻唑酮吲唑的利记博彩app
技术领域
本发明涉及某些新化合物、用于制备化合物、它们的组合物、中间体和衍生物的方法及用于治疗病症如癌症、关节炎、气道炎性疾病和代谢障碍的方法。更具体地讲,本发明 的化合物为可用于治疗、改善、预防或抑制由ERR-a活性介导的疾病状态、障碍和病症的进展的雌激素相关受体a (ERR-a)调节剂。
背景技术
核受体是转录因子超家族的成员。该家族的成员具有结构相似性并调节多组生物效应(Olefsky,J. M. J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》)2001,276 (40),36863-36864)。配体激活或阻遏这些控制代谢、分化和生殖中涉及的基因的转录因子(Laudet,V.和H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks (《核受体概况》)。2002, San Diego Academic Press)。目前,人类基因组计划已鉴定出约48个该家族的成员并已为它们中的约28 个鉴定出同源配体(Giguere,V. Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1999,20 (5),689-725)。该蛋白家族由可在该家族的成员内互换而不损失功能的模块结构域(modular structuraldomain)组成。典型的核受体含有高变N-端、保守的DNA结合域(DBD)、铰链区和保守的配体结合域(LBD)。DBD的功能是使受体靶向特异性的DNA序列(核激素受体(NHR)响应元件或NRE),LBD的功能是识别其同源配体。核受体的序列内有转录激活中涉及的区域。激活功能I (AF-I)结构域位于N-端并组成型地激活转录(Rochette-Egly, C.等人,Cell (《细胞》)1997,90,97-107 ;Rochette-Egly,C.等人,Mol. Endocrinol.(《分子内分泌学》)1992,6,2197-2209),而激活功能2 (AF-2)结构域嵌入在LBD内且其转录激活是配体依赖性的(ffurtz, J. M.等人,Nat. Struct. Biol.(《自然结构生物学》)1996, 3,87-94)。核受体可以单体、同源二聚体或异源二聚体存在并结合核苷酸正向或反向重复(Laudet和Gronmeyer,2002 ;Aranda, A.和 A. Pascual. Physiol. Rev.(《生理学评论》)2001,81 (3),1269-1304)。该家族的成员以激活的或阻遏的基础生物学状态存在。基因激活的基本机制涉及共调节蛋白的配体依赖性交换。这些共调节蛋白称为共激活物或共阻遏物(McKenna,L. J.等人,Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1999,20,321-344)。处于阻遏状态的核受体结合至其DNA响应元件并与募集组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的共阻遏蛋白缔合(Jones,P. L.和Y. B. Shi. Curr Top. Microbiol. Immunol.(《当代顶尖微生物免疫》)2003,274,237-268)。在存在激动剂的情况下,存在共阻遏物与共激活物的交换,共激活物继而募集转录因子,所述转录因子组装成ATP依赖的染色质改构复合物(chromatin-remodeling complex)。组蛋白被高度乙酰化,从而引起核小体展开,阻遏降低。AF-2结构域充当共调节蛋白交换的配体依赖性分子开关。在存在激动剂的情况下,AF-2结构域经历构象变化并在LBD上提供用于与共激活蛋白相互作用的表面。在不存在激动剂的情况下或在存在拮抗剂的情况下,AF-2结构域提供促进与共阻遏蛋白相互作用的表面。LBD上用于共激活物和共阻遏物的相互作用表面重叠而为该转录因子家族的成员共有的基因激活或阻遏提供保守的分子机制(Xu,H.E.等人,Nature (《自然》)2002,415 (6873),813-817)。已仅为大约一半的已知核受体鉴定出调节核受体的生物活性的天然配体。未为之鉴定出天然配体的受体称为“孤儿受体(orphan receptor) 与孤儿受体相互作用的配体或化合物的发现将加快认识核受体在生理学和疾病中的作用并促进对新的治疗方法的寻求。雌激素相关受体(ERR)是这些未鉴定出配体的受体的子集。ERR- a (也称ERR-1)是一种孤儿受体,其为孤儿核受体的雌激素受体相关亚家族的三个所鉴定出的成员(ERR-a、0、y)中的第一个。ERR亚家族与雌激素受体(ER-a和ER-P )紧密相关。ERR-a和ERR-P通过低严格性杂交筛选首先分离(Giguere,V.等人,Nature (《自然》)1988,331,91-94),后来发现了 ERR-y (Hong, H.等人,J. Biol. Chem.
(《生物化学杂志》)1999,274,22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性,在它们的DBD 中观察到最高同源性,为大约60%,且全部都与经典的DNA雌激素响应元件相互作用。最近的生物化学证据表明,ERR和ER共享靶基因,包括pS2、乳铁传递蛋白(Iactoferin)、芳香酶和骨桥蛋白,并共享共调节蛋白(Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab.(《内分泌与代谢趋势》)2002,13,220-225 ;Vanacker, J. M.等人,EMBO J.(《欧洲分子生物学学会杂志》)1999,18,4270-4279 ;Kraus, R. J.等人,J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》)2002,272,24286-24834 ;Hong 等人,1999 ;Zhang, Z.和 C. T. Teng. J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》)2000,275,20387-20846)。因此,ERR的主要功能之一是调节雌激素响应基因的响应。甾类激素雌激素的作用主要在乳房、骨和子宫内膜中介导。因此,鉴定与ERR相互作用的化合物应该会提供治疗骨相关疾病、乳癌和生殖的有益效果。已表明ERR-a既存在于正常组织中又存在于乳癌组织中(Ariazi,E. A.等人,Cancer Res.(《癌症研究》)2002,62,6510-6518)。据报道,在正常乳房组织中,ERR-a的主要功能是雌激素响应基因的阻遏物。在乳癌或为非雌激素响应性(ER-a阴性)的细胞系中,ERR-a据报道处于激活状态(Ariazi等人,2002)。因此,将与ERR-a相互作用的化合物可能是用于治疗ER-a阴性并对经典的抗雌激素疗法无响应的乳癌的有用作用剂,或者可以用作用于抗雌激素响应性乳癌的助剂。这些作用剂可通过降低ERR-a在这些特定组织中的生物活性而起到拮抗剂的作用。许多绝经后妇女遭遇骨质疏松,骨质疏松是一种因雌激素生成减少所致的病症。雌激素水平的降低会导致骨丢失增加(Turner, R. T.等人,Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1994,15(3),275-300)。已观察到向患骨质疏松的绝经后患者施用雌激素对骨发育的合成作用(Pacifici, R. J. Bone Miner. Res.(《骨矿物质研究杂志》)1996,11 (8),1043-1051),但分子机制未知,因为ER-a和ER_b敲除动物具有轻微的雌激素的作用通常在其中介导的骨骼缺陷(Korach, K. S. Science (《科学》)1994,266,1524-1527 ;ffindahl,
S.H.等人,J. Clin. Invest.(《临床研究杂志》)1999,104(7),895-901)。ERR-a 在骨中的表达由雌激素调节(Bonnelye,E.等人,Mol. Endocrin.(《分子内分泌学》)1997,11,905-916 ;Bonnelye, E.等人,J. Cell Biol.(《细胞生物学杂志》)2001,153,971-984)。ERR-a 保持在整个成骨细胞分化阶段中。ERR-a在大鼠颅盖成骨细胞中的过表达(一种接受的骨分化模型)会导致骨结节形成的增多,而用ERR-a反义处理大鼠颅盖成骨细胞会导致骨结节形成的减少。ERR-a还调节骨桥蛋白,骨桥蛋白是一种据信涉及骨基质形成的蛋白。因此,将通过增加ERR- a的活性来调节ERR-a的化合物可对骨密度的再生具有合成作用并提供优于预防骨丢失但不具有合成作用的现有方法的有益效果。这样的化合物可通过两种可能的机制增强受体的活性i)增强受体与可增强其活性或改善受体的稳定性的蛋白质的缔合;以及ii)增加受体的细胞内浓度并因此增加其活性。相反,对于因异常骨生长所致的骨疾病,将与ERR-a相互作用并降低其生物活性的化合物可提供通过阻滞骨生长来治疗这些疾病的有益效果。受体与共激活蛋白的缔合的拮抗可降低受体的活性。ERR- a还存在于心脏、脂肪和肌肉组织中并与PGC-I共激活剂家族形成转录活性复合物,PGC-I共激活物家族为能量稳态、线粒体生物发生、肝脏糖异生牵涉到的和脂肪酸3 -氧化中涉及的基因的调节中牵涉到的共激活物(Kamei,Y.等人,Proc. Natl. Acad. Sci.USA (《美国国家科学院刊》)2003,100 (21),12378-12383)。ERR- a可调节中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)的表达。中链酰基-CoA脱氢酶是脂肪酸¢-氧化的初始反应中涉及的基因。据信,在脂肪组织中,ERR-a通过调节MCAD来调节能量消耗(Sladek,R.等人,Mol.Cell. Biol.(《分子和细胞生物学》)1997,17,5400-5409 ;Vega,R. B.和 D. P. Kelly. J. Biol.Chem.(《生物化学杂志》)1997,272,31693-31699)。在大鼠颅盖成骨细胞的反义实验中,除抑制骨结节形成外,还有脂肪细胞分化标记物(包括aP2和PPAR- y )的增加(Bonnelye,E.等人,Endocrinology (《内分泌学》)2002,143,3658-3670)。近来,ERR-a敲除模型已见描述,其相对于野生型显示具有减少的脂肪量且DNA芯片分析数据表明脂肪生成和能量代谢中涉及的基因的表达水平改变(Luo,J.等人,Mol. Cell. Biol.(《分子细胞生物学》)2003,23 (22) ,7947-7956)。新近已表明,ERR-a可调节内皮一氧化氮合酶的表达,内皮一氧化氮合酶是具有对抗动脉硬化的保护机制的基因(Sumi, D.和L. J. Ignarro. Proc Natl. Acad.Sci.(《美国国家科学院刊》)2003,100,14451-14456)。生物化学证据证明ERR-a涉及于代谢稳态及细胞分化成脂肪细胞。因此,与ERR-a相互作用的化合物可影响能量稳态并可因此能提供治疗肥胖症和代谢综合征相关疾病适应症(包括动脉硬化和糖尿病)的有益效果(Grundy, S. M.等人,Circulation (《循环》)2004,109 (3), 433-438)。一直需要新的ERR-a调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于如下的病症的ERR-a调节剂强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变及与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病(Paget’ s disease)、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征(Reiter’ s syndrome)、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。

发明内容
在其许多实施例中,本发明提供了可用作例如ERR-a调节剂的新化合物、制备这类化合物的方法、包含一种或多种这类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种这类化合物的药物组合物的方法及使用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与一种或多种ERR-a相关的疾病的方法。本发明的一个方面的特征在于式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐
权利要求
1.一种式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐,
2.根据权利要求I所述的化合物,其中
3.根据权利要求2所述的化合物,其中 X 为-CH-; R1 为一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或环丙基; R2为-F、-Cl、-Br、环丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羟基;其中所述C^3烷基可以被羟基 或卤代基取代;并且 R3为-H、卤代基或氰基。
4.根据权利要求2所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为 _CF3、-Br 或-I ; R2为_CF3、羟基、-OCH3或-Cl ;并且 R3为-H、卤代基或氰基。
5.根据权利要求2所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为-CF3 ;R2 为 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 为-H。
6.根据权利要求2所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为-CF3 ; R2为-CF3或-Cl ;并且R3 为-H。
7.根据权利要求I所述的化合物,其中 X 为-CH-; R1为一C(O) — CV2烷基、-Cl、-Br、-I、C^3烷基或C3_5环烷基;其中所述烷基可以被卤代基取代; R2为-F、-Cl、-Br、环丙基、Cu烷基、CV2烷 氧基或羟基;其中所述C^3烷基可以被卤代基或羟基取代; R3为-H、卤代基或氰基;并且 (HETj选白
8.根据权利要求7所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或环丙基; R2为-F、-Cl、-Br、环丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羟基;其中所述C^3烷基可以被卤代基或羟基取代;并且 R3为-H、卤代基或氰基。
9.根据权利要求7所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为 _CF3、-Br 或-I ;R2为_CF3、羟基、-OCH3或-Cl ;并且 R3为-H、卤代基或氰基。
10.根据权利要求7所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为-CF3 ;R2 为 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 为-H。
11.根据权利要求7所述的化合物,其中 X 为-CH ;R1 为-CF3 ; R2为-CF3或-Cl ;并且 R3 为-H。
12.根据权利要求I所述的化合物,其中 X 为-CH-; R1为一C(O) — CV2烷基、-Cl、-Br、-I、C^3烷基或C3_5环烷基;其中所述烷基可以被卤代基取代; R2为-F、-Cl、-Br、环丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羟基;其中所述C^3烷基可以被卤代基或羟基取代; R3为-H、卤代基或氰基;并且
13.根据权利要求12所述的化合物,其中 X 为-CH-; R1 为一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或环丙基; R2为-F、-Cl、-Br、环丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羟基;其中所述C^3烷基可以被卤代基或羟基取代;并且R3为H、卤代基或氰基。
14.根据权利要求12所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为 _CF3、-Br 或-I ; R2为_CF3、羟基、-OCH3或-Cl ;并且 R3为-H、卤代基或氰基。
15.根据权利要求12所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为-CF3 ;R2 为 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 为-H。
16.根据权利要求12所述的化合物,其中 X 为-CH-;R1 为-CF3 ; R2为-CF3或-Cl ;并且 R3 为-H。
17.根据权利要求I所述的化合物,所述化合物选自 1-{5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(4_甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; 1-{5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-氮杂环丁烷-3-羧酸; I-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸; 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-氮杂环丁烷-3-羧酸; 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]_2-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基-噻唑-4-酮; 5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮; 2- (3- (R)-氨基-吡咯烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5_[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (S) - (2-吡咯烷-I-基甲基-吡咯烷-I-基)-噻唑-4-酮; 5-[1_ (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮;5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (5-甲基-2S,5S- 二氮杂-双环[2. 2. I]庚-2-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[5-(2-羟基-乙基)-2S, 5S- 二氮杂-双环[2. 2. I]庚-2-基]-噻唑-4-酮; 2-(4- {5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]_4_氧代-4,5- 二氢-噻唑-2-基}-哌嗪-I-基)-N,N- 二甲基-乙酰胺; 2-(3-氨基-氮杂环丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5_[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (8-甲基-3,8- 二氮杂-双环[3. 2. I]辛-3-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(2_羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[4-(lH-四唑-5-基)-哌啶-I-基]-噻唑-4-酮; 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (6-羟基-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3-(R)_羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-( (2S)-羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3(R)_羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3 (R)-羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 5- [I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2 (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 4-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]吗啉-2-羧酸; 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸; {1-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羟甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯; I-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1,3-噻唑-5 (4H)-亚基]甲基}-IH-吲唑-3-腈;N-{1-[(3R, 5R)-5-({I-[2, 4- (三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)_4_氧代-4,5- 二氢-1,3-噻唑-2-基]-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基}乙酰胺;和5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (S)-羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
18.根据权利要求I所述的化合物,所述化合物选自 1-{5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(4_甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; I-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸; 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-氮杂环丁烷-3-羧酸; 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]_2-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基-噻唑-4-酮; 5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮; 2-(3- (R)-氨基-吡咯烷-I-基)-5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5- [I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (5-甲基-2S,5S- 二氮杂-双环[2. 2. I]庚-2-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-[5-(2_羟基-乙基)-2S, 5S- 二氮杂-双环[2. 2. I]庚-2-基]-噻唑-4-酮; 2-(3-氨基-氮杂环丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (6-羟基-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3-(R)_羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-((2S)-羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3(R)_羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3 (R)-羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 5- [I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2 (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 4-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]吗啉-2-羧酸; 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸; {1-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羟甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯; I- [4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1,3-噻唑-5 (4H)-亚基]甲基}-IH-吲唑-3-腈; N-{1-[(3R, 5 -5-({1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑_5_基}亚甲基)_4_氧代-4,5- 二氢-1,3-噻唑-2-基]-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基}乙酰胺;和 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (S)-羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
19.根据权利要求I所述的化合物,所述化合物选自 1-{5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸; 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-氮杂环丁烷-3-羧酸; 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]_2-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基-噻唑-4-酮; 2-(3-氨基-氮杂环丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮; 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (6-羟基-[1,4] 二氮杂环庚烷-I-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4_双-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3-(R)_羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮; 5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2-((2S)-羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[1-(4_氯-2-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-5-基亚甲基]-2-(3(R)_羟甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-酮; 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2 (3- (R)-羟甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮; 4-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]吗啉-2-羧酸; 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸; {1-[5-({1-[2,4_双(三氟甲基)苄基]-IH-吲唑-5-基}亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羟甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯; I- [4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1,3-噻唑-5 (4H)-亚基]甲基} -IH-吲唑-3-腈;和 5-[I- (2,4-双-三氟甲基-苄基)-IH-吲唑-5-基亚甲基]-2- (3- (S)-羟甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
20.根据权利要求I所述的化合物,所述化合物选自
21.一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种根据权利要求I所述的化合物和至少一种可药用载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,所述药物组合物还包含至少一种另外的用于治疗、改善或预防ERR-a介导的疾病的进展的作用剂、药物、药剂、抗体和/或抑制剂。
23.一种治疗患有或诊断为患有由ERR-a活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求I所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自骨相关疾病、骨形成、软骨形成、软骨丢失、软骨退变、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全症、骨软化症、佩吉特氏病、风湿性多肌痛、假性痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、青少年关节炎、莱特尔氏综合征和反复性应力损伤。
25.根据权利要求23所述的方法,其中所述疾病、障碍或病症选自牙周病、慢性气道炎性疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述疾病、障碍或病症为乳癌。
27.根据权利要求23所述的方法,其中所述疾病、障碍和病症选自代谢综合征、肥胖症、能量稳态障碍、糖尿病、血脂紊乱、心血管障碍、动脉粥样硬化、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
28.根据权利要求23所述的方法,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种根据权利要求I所述的化合物;和(b)至少一种选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、降脂齐U、抗血栓形成剂、直接凝血酶抑制剂和降血压剂的另外的作用剂,所述施用以任何顺序进行。
29.根据权利要求28所述的方法,其中(b)中的所述另外的作用剂为选自CBl拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、MTP抑制剂和脂肪酶抑制剂的抗肥胖剂。
30.根据权利要求28所述的方法,其中(b)中的所述另外的作用剂为选自二甲双胍、DPP-IV抑制剂、GLP-I模拟物、葡糖激酶调节剂、胰高血糖素拮抗剂、SGLT2抑制剂、PPAR y激动剂和GPRl 19调节剂的抗糖尿病剂。
31.根据权利要求28所述的方法,其中(b)中的所述另外的作用剂选自二甲双胍、西格列汀和吡格列酮。
32.一种用于预防或抑制需要其的受试者的ERR-a -介导病症的进展的方法,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求I所述的化合物。
33.一种用于治疗需要其的受试者的前驱糖尿病病症的方法,所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求I所述的化合物。
34.根据权利要求20所述的方法,其中根据权利要求I所述的化合物的所述治疗有效量为约0. Img/剂至约5000mg/剂。
35.根据权利要求20所述的方法,其中根据权利要求I所述的化合物的所述治疗有效量为约0. 5mg/剂至约IOOOmg/剂。
36.根据权利要求20所述的方法,其中根据权利要求I所述的化合物的所述治疗有效量为约Img/剂至约IOOmg/剂。
37.一种用于制备药物组合物的方法,所述方法包括将任何根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、用于制备这些化合物、它们的组合物、中间体和衍生物的方法以及用于治疗病症的方法,所述病症包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变及与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
文档编号C07D487/08GK102770429SQ201080064188
公开日2012年11月7日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月18日
发明者B-P.赵, G.徐, G.比南, M.高尔 申请人:詹森药业有限公司
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