专利名称：可用作dpp-1抑制剂的双环衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型双环衍生物、包含所述双环衍生物的药物组合物及其用于治疗由DPP-I介导的疾病和病症的用途。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于不可逆性气流受限的进行性发展。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。已经证实，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶AB是仅在活化的细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增力口，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎被偏向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗C0PD。二肽基肽酶-I (DPP-1，即组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、0和S。DPP-I (分子量200kd)由二硫化物连接的重链和轻链的二聚体组成，重链和轻链均来自单个蛋白前体。DPP-ImRNA在组织例如肺、脾、肾和肝脏中；在炎性细胞例如PMN、细胞毒素T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中高度表达。DPP-I的生物学功能是通过从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-I所活化的酶原为PMN来源的蛋白酶、颗粒酶A&B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此利用小分子抑制DDP-I应是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-I抑制剂的另外的治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。仍然需要DPP-I抑制剂用于治疗DPP-I介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容
本发明涉及式⑴化合物及其可药用盐
权利要求
1.一种式(I)化合物，或其可药用盐
2.根据权利要求I所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自CV4烷基、-C (O)-NH2、C3_6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5_6元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和Cy烷基的取代基所取代；n为0-1的整数； L 选自
3.根据权利要求2所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自CV4烷基、-C (O)-NH2、C4_6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5_6元杂芳基任选地被选自卤素和Cy烷基的取代基所取代；n为0-1的整数；
4.根据权利要求3所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自乙基、环丁基、喔吩-2-基、B塞吩-3-基、2_漠-喔吩_2_基、5_氣-喔吩_2_基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡唑-I-基、呋喃-2-基、I-甲基-咪唑-4-基和氨基_擬基; n为0-1的整数；
5.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、呋喃-2-基和I-甲基-咪唑-4-基； n为0-1的整数；L 选自
6.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基； n为0-1的整数；
7.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自乙基、噻吩-2-基和噻唑-2-基； n为0-1的整数； L 选自
8.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1为噻吩-2-基；n为I ;L选自
9.根据权利要求I所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求I所述的化合物。
11.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合来制备。
12.—种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合。
13.一种治疗由DPP-I介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述由DPP-I介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
15.一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求10所述的组合物。
16.一种治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物。
17.根据权利要求I所述的化合物在用于制备用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的药物中的用途(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(C)慢性阻塞性肺病、⑷败血病、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
18.根据权利要求I所述的化合物在用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中应用的用途类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
19.一种式(II)化合物，或其可药用盐，
20.根据权利要求19所述的化合物，或其可药用盐，其中R1选自CV4烷基、-C (O)-NH2、C4_6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5_6元杂芳基任选地被选自卤素和Cy烷基的取代基所取代；n为0-1的整数； L选自-CH2CH2-NRa-和-CH2CH2CH2-NRa-;其中Ra选自氢、甲基和乙基； X选自N(Rb)、0和S ;其中Rb选自氢和CV4烷基； R2选自氢、卤素、硝基、羧基、苯基、-0-苯基、-C (0) -NRcRd和-C (0) -NH-Q ； 其中Re和Rd各自独立地选自氢和CV2烷基；作为另外一种选择，Re和Rd与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自哌啶-I-基、吡咯烷-I-基、1，2，3，4-四氢喹啉-I-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基； 其中Q选自苯基、萘基、-CV2烷基-苯基、杂环基、苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯基和.2，3- 二氢-苯并[b] [I, 4] 二氧杂环己二烯基； 其中所述苯基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被1-2个独立地选自卤素、氰基、CV4烷基、氟代Q_2烷基、Cy烷氧基、氟代CV2烷氧基、-C02H、-C(O)NH2, -SO2-NH2和苯基的取代基所取代； 以及其中所述杂环基含有一个或多个S杂原子，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1为CV4烷基；n为0 ;X选自N(Rb)和S ;其中Rb选自氢和C1^2烷基；并且R2为氢。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其可药用盐，其中 R1为乙基；11为0 ;X选自NH和S ;并且R2为氢；以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求19所述的化合物。
25.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求19所述的化合物与可药用载体混合来制备。
26.—种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求19所述的化合物与可药用载体混合。
27.一种治疗由DPP-I介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求19所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述由DPP-I介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
29.一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求24所述的组合物。
30.一种治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求19所述的化合物。
31.根据权利要求19所述的化合物在用于制备用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的药物中的用途(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(C)慢性阻塞性肺病、⑷败血病、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
32.根据权利要求19中的化合物在用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中应用的用途类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
全文摘要
本发明涉及新型双环衍生物，含有所述双环衍生物的药物组合物及其在治疗由DPP-1介导的疾病和病症中的用途。
文档编号C07D405/14GK102753524SQ201080064075
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月18日
发明者C.舒伯特, D.J.赫拉斯塔, E.C.劳森, R.L.德斯贾莱斯, S.高什 申请人:詹森药业有限公司