专利名称：用于激酶调节的化合物和方法及其适应症的利记博彩app
技术领域：
本发明公开了新颖化合物及其用途。在某些实施方案中，所公开的化合物为激酶抑制剂
发明内容
在本文所公开的某些方面和实施方案中提供了化合物以及其各种盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式及其用途。在一些实施方案中，化合物为如下文所述的式I-XX中的任一种。在某些实施方案中，所述化合物抑制一种或多种Raf蛋白激酶，包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变中的一种或多种。在某些实施方案中，所述化合物抑制c-Raf-UB-Raf和B_RafV600X蛋白激酶中的每一种(其中X为除缬胺酸以外的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸或蛋氨酸)。在某些实施方案中，所述化合物抑制B-Raf V600E突变蛋白激酶。在某些实施方案中，所述化合物抑制c-Raf-1、B-Raf,B-RafV600X和B_RafV600E蛋白激酶中的每一种。在某些实施方案中，所述化合物抑制cRaf-1、B-Raf和B-RafV600E蛋白激酶中的每一种。根据本发明还涵盖使用所述化合物治疗与一种或多种Raf蛋白激酶的活性调节相关的疾病和病状的方法，所述Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变中的一种或多种。因此提供了化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方案中，所述化合物抑制一种或多种Raf激酶的活性，包括A-Raf、B_Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及一种或多种Raf蛋白激酶的调节的治疗方法，包括治疗多种适应症，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及B-Raf V600E突变蛋白激酶的调节的治疗方法，包括治疗多种适应症，所述多种适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及调节c-Raf-1蛋白激酶的治疗方法，包括治疗多种适应症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在第一方面中提供具有下式I结构的化合物
权利要求
1.一种化合物，其具有式I的化学结构
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
3.根据权利要求I所述的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
4.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
5.根据权利要求4所述的化合物，其中p是0。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R24和R26每个独立地选自H、低级烷基、低级烷 基氨甲酰基、低级烷基-C ( = 0)-或低级烷基磺酰基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R24和R26每个独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、CH3NC( = O)-、甲磺酰基或乙磺酰基。
8.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
9.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
10.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
11.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
12.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
13.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
14.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其每个任选经I至2个R4取代。
15.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是I-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，其每个任选经I至3个R6取代。
16.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-苯硫基或3-苯硫基，其每个任选经I至3个R3取代。
17.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其每个任选经I至3个R7取代。
18.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-嘧啶基、3-嘧啶基或4-嘧啶基，< 其每个任选经I至3个R8取代。
19.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-吡嗪基，其任选经I至2个Rltl取代。
20.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，其每个任选经I至2个R5取代。
21.根据权利要求I或3所述的化合物，其中Ar是苯基，其任选经I至3个R9取代。
22.根据权利要求14-21中任一项所述的化合物，其中取代基妒、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8、1 9或R10选自-CN、-OH、-NH2, -NO2, -C (0) -R11、-S (0) 2_R12、任选经取代的低级烷基、任选经取代的低级烷氧基、任选经取代的烷基氨基、任选经取代的苯基或任选经取代的杂芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或Rltl选自4-哌啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1，2，3，4-四唑-I-基、1，2，3，4-四唑-3-基、I，2，3，4-四唑-5-基、4-吡唑基磺酰基、3-吡唑基磺酰基、2-吡啶基、3-批啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、I-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、I-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、二烷基氨基、烷基氨基、烷氧基、甲氧基、2_氧代-1-批略烧基、2_氧代-3-批略烧基、2_氧代-4-批略烧基、2_氧代-5-批咯烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、苯基氨磺酰基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、氟、氯、甲磺酰基、3-二甲氨基丙氧基、二甲氨基、环丙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、CF3O-, CN、甲氨基、2- 二甲氨基乙氨基、3-甲氧基丙氨基、异丙氨基、甲氧基、氨基、烷氧基氨甲酰基、甲氧基氨甲酰基、甲酰基、2-甲氨基乙基、1，2，4，-噁二唑-3-基、I，2，4，-噁二唑-5-基、I-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，其每个任选经选自以下的成员取代低级烷基、低级烷氧基、二甲氨基、甲氨基、CN、CF3、F、Cl或CF3O。
24.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、I，3-苯并噻唑-4-基、I，3-苯并噻唑-5-基、I，3-苯并噻唑-6-基、I，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-5-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基、咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_5_基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_6_基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_8_基、IH-吲哚-5-基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、IH-吲哚-4-基、IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-7-基、3-甲基-I-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、I-氧代-异吲哚啉-4-基、I-氧代-异吲哚啉-5-基、I-氧代-异吲哚啉-6-基、I-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基，其每个任选经一至两个选自以下的成员取代甲基、氨基、CF3、CF3O, CH3O,乙酰基、烷氧羰基、叔丁氧羰基、二甲氨基、氟、氯或甲氨基乙基。
25.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、I-甲基-4-吲唑基、I-甲基-5-吲唑基、I-甲基-6-吲唑基、I-甲基-7-吲唑基、I-乙酰基-4-吲唑基、I-乙酰基-5-吲唑基、I-乙酰基-6-吲唑基、1-乙酰基-7-吲唑基、I-甲磺酰基-4-吲唑基、I-甲磺酰基-5-吲唑基、I-甲磺酰基-6-吲唑基、I-甲磺酰基-7-吲唑基、I-甲基-3-氨基-6-吲唑基、I，3-苯并噻唑-4-基、I，3-苯并噻唑-5-基、I，3-苯并噻唑-6-基、I，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_5_基、咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基、7_三氟甲基咪唑并[l，2_a]嘧啶-2-基、7-三氟甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_5_基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_8_基、IH-吲哚_5_基、IH- D引哚-2-基、IH- D引哚-3-基、IH- D引哚-4-基、IH- D引哚-6-基、IH-吲哚-7-基、3-甲基-I-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、I-甲基-2-氨基苯并咪唑-5-基、I-甲基-2-氨基苯并咪唑-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、I-氧代-异吲哚啉-4-基、I-氧代-异吲哚啉-5-基、I-氧代-异吲哚啉-6-基、I-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、2-三氟甲基-苯基、3_ 二氣甲基_苯基、4_ 二氣甲基_苯基、2_氣-苯基、3_氣-苯基、4_氣-苯基、2, 3_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,6_ 二氣_苯基、2, 5- 二氣_苯基、3,4- 二氣_苯基、3, 5_ 二氣_苯基或3,6- 二氣_苯基。
27.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自 4-(4-{3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-I-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}-吡唑-I-基)-哌啶-I-羧酸叔丁酯(P-1001)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)； 4- (4- {3- [2，6- 二氟-3- (4-三氟甲基-苯磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}-吡唑-I-基)-哌啶-I-羧酸叔丁酯(P-1003)； N-{2,4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-嘧啶-2-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)； 丙烷-I-磺酸(3- {5- [3，5- 二甲基-I- (1H-四唑-5-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2, 3-b]卩比唳-3-羰基} -2,4- 二氟-苯基)-酰胺(P-1006)； 丙烷-I-磺酸(3-{5-[I-(I，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰基)-3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4_ 二氟-苯基)_酰胺(P-1007)； 丙 烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [I- (1H-四唑-5-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)； N-{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)'-2,5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)； N- {3- [5- (2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2，4- 二氟_苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1010)； N-{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _3_ 羰基]-苯基)■-2, 5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1012)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-吡啶-2-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)； 4-{3-[2,6- 二氟-3-(丙烧-I-横酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2, 3-b]批啶-5-基}-吡唑-I-羧酸酰胺(P-1014)； 丙烧_1_横酸[2,4- 二氟-3- (5-卩比唳-2-基-IH-卩比咯并[2, 3-b]卩比唳-3-擬基)-苯基]-酰胺(P-1401)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩比唳-3-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳-3-擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1402)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩比唳-4-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳~3~擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1403)； N- {2,4- 二氟-3-[5- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1404)； N-{2,4_ 二氟-3-[5_(3-氟-卩比唳-4-基)_1H_卩比咯并[2,3_b]卩比唳-3-擬基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1405)； N- {3-[5- (2,6- _■甲氧基-批P定-3-基)-IH-批略并[2, 3-b]批P定 _3~ 擬基]-2,4- _.氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1406)； N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)； N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基)■ -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1408)； N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1409)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩密唳-5-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳~3~擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1500)； N- {3-[5- (2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1501)；N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1502)； N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1503)； 丙烷-I-磺酸{3-[5-(2_环丙氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)； 丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [2- (2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)； N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1506)； N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)_嘧啶_5_基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1507)； 丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)_嘧啶-5-基]_1H_吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；丙烷-I-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-I-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1511)； 丙烷-I-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-I-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡P定-3-羰基]-2,4-二氟-苯基)■_酰胺(P-1512)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1513)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1514)； 丙烷-I-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]批唳-3-羰基} -2,4- 二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [2- (3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)； 2-氯-5-{3-[2,6-二氟-3-(丙烧-I-横酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2,3_b]批啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5-(l-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5- (3-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；3-{3-[3- (2,5- 二氟-苯横酸氨基)-2,6- 二氟-苯甲酸基]-IH-卩比咯并2, 3-b]批啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)； 4-{3_[3_(2, 5-二氟-苯横酸氨基)-2,6-二氟-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2,3_b]批啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)； N- {2，4- 二氟-3- [5- (4-甲基氨磺酰基-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1706)； N-{2,4-二氟-3-[5-(4-氨横酸基-苯基)-IH-卩比咯并[2,3_b]卩比唳-3-擬基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1707)； N- {3-[2,6- 二氟-3-(丙烧-I-横酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2, 3-b]批啶-5-基}_烟酰胺(P-1800)； 3-[2,6-二氟_3_(丙烧-I-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-卩比咯并[2, 3_b]卩比唳-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801);和 5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6- 二氟_3_(丙烷-I-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)。
28.一种组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和另一种药物。
30.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或根据权利要求28或29所述的组合物。
31.一种治疗有治疗需要的受试者的一种或多种疾病适应症的方法，所述疾病适应症选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、睾丸癌和胆管癌，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述适应症为黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、结肠直肠癌或甲状腺癌。
33.一种制备根据权利要求I所述的式I化合物的方法，
34.根据权利要求33所述的方法，其中X1是Br且Q是
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述接触包括在钯络合物的存在下使式Ia化合物和式Ib化合物反应。
全文摘要
本发明描述化合物及其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些方面及实施方案中，所述化合物或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式对B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1蛋白激酶中的每一种均具有活性。在某些方面及实施方案中，所述化合物具有抑制Ras突变细胞系增殖的活性。还描述了使用其治疗疾病及病状的方法，所述疾病及病状包括黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰脏癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
文档编号C07D471/04GK102753549SQ201080063830
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月23日
发明者C·张, G·吴, H·周, J·林, P·N·阿布拉汉姆, T·尤因, W·斯皮瓦克 申请人:普莱希科公司