专利名称：三环吡唑胺衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及通式⑴及相关结构式所示的化合物，它们作为药物的用途以及它们在治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、多发性硬化症以及其它疾病如癌症中的用途。
背景技术：
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(Cantley, 2000, Science,296,1655-1657)。
术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。第I类PI3K包括两个亚类IA类和IB类。IA类包含一个85KDa (千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2 (SH2)与其它蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)和一个IlOkDa的催化亚基，该催化亚基在络氨酸激酶下游产生第二信使信号，从而控制细胞代谢、生长、增殖、分化、运动和存活。此类存在三种催化形式(PlOO α、Ρ110 β、Ρ110 δ )和五种调节同工型(ρ85 α、ρ85 β、ρ55 Y、ρ55 α 和 ρ50 α ) 0IB类由G蛋白异二聚体的G蛋白β Y亚基激活。IB类唯一的特征性成员是ΡΙ3ΚΥ (由pllO Y催化亚基与IOl-KDa的调节蛋白plOl复合组成)。IA类ΡΙ3Κ包括α、β和δ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶_3。进化上保守的同工型PllOa和β表达广泛，而δ和Υ较特异性表达于造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck et al. , 2001, Annu. Rev.Biochem.，70，535-602)。它们的表达以可诱导方式受到调节，取决于细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态。PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝分裂原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其它信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-I-磷酸酯(InslP)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI (Vanhaesebroeck et al,2001,同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。在体外，PI3K可使三种不同底物磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇_4_磷酸酯(PI (4)P)和磷酸肌醇_4，5-二磷酸酯(PI (4，5)P2)中肌醇环的3羟基磷酸化，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI (3) P)、磷脂酰-3，4-二磷酸酯(PI (3，4) P2)和磷脂酰-3，4，5-三磷酸酯(PI (3，4，5) P3)。
I类PI3K酶的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI (4) P和PI (4, 5) P20 III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的 PI (3)P(Vanhaesebroec et al,2001,同上)。磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。PI3K 一旦被激活，能将膜磷脂PI (4，5)P2转变成PI (3，4，5)P3,进而可通过5’ -磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’ -磷酸肌醇，它们起胞内信号转导的第二信使作用(Toker et al,2002, Cell Mol Life Sci.59 (5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(Stein，2000，Mol.MedToday 6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(Wyman et al. , 2000, Immunol Today21 (6)260-4 和 Gerard et al·，2001，Nat Immunol. 2(2)108-15)。因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker et al. ,1995, Current Biology,5, 577-99 ；Yao et al. ,1995, Science,267，2003-05)。近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks (如IB类PI3K Y同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其它蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子⑶28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2 ( 一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(Fraser et al. ,1991, Science, 251，313-16)。CD28 突变后不再与 PI3 激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI3激酶在T细胞活化中具有重要作用。在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。近年来,报导了 ΡΙ3ΚΥ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(Laffargueet al. ,2002, Immunity 16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(Lawlor et al.，2001，J. Cell. Sci.，114 (Pt 16)2903-10)。两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。沃特曼宁对各种I类PI3-激酶的IC5tl为I-IOnM ;LY294002对任何一种I类PI3-激酶的 IC5tl 约为 15-20 μ M(Fruman et al. , 1998, Ann. Rev. Biochem.，67，481-507)，对 CK2 蛋白激酶的IC5tl为5-10mM，对磷酸酯酶也有一定的抑制活性。沃特曼宁是一种真菌代谢产物，它通过共价结合PI3K酶的催化功能域而不可逆地抑制该酶的活性。沃特曼宁对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答反应(Thelen et al. , 1994，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，91，4960-64)。用沃特曼宁做的实验表明，PI3K在造血谱系细胞、尤其是中性粒细胞、单核细胞和其它类型白细胞中具有活性，并参与许多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答反应。根据对沃特曼宁的研究，证明P I3-激酶的功能也为通过G-蛋白偶联受体进行白细胞信号转导的某些方面所必须(Thelen et al，1994，同上)。此外，已证明沃特曼宁和LY294002能阻断嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。一些结果显示，PI3K抑制剂(如LY294002)可提高体内某些细胞毒药物(如紫彬醇)的抗肿瘤活性(Grant, 2003, Current Drugs, 6 (10), 946-948)。不过，由于这些化合物无法区分各种PI3K同工型，所以哪一种或哪几种PI3K同工型参与这些现象尚不清楚。酶家族各成员的特异性抑制剂为解读各酶的功能提供了有价值的工具，根据疾病的应用，改变对PI3K选择性程度可能十分有趣的。pllO δ主要表达在造血细胞如白细胞中。要评价ΡΙ3Κ的pllO催化亚基的δ同工型的作用，最近研究了 ΡΙ3Κδ缺陷型小鼠(Jou et al.，2002，Molecular和Cellularbiology, 22 (4) ,8580-8591),并且很好地表征了它们的特异性免疫表型(Vanhaesebroecket al. , 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30 (4), 194-204)。这些实验表明，PI3K δ缺陷型动物是能存活的，ΡΙ3Κ5缺陷导致B细胞抗原特异性受体复合物的功能丧失，而通过细胞因子受体复合物的信号传导则不受影响(Jou et al.，2002，同上)。也已表明，肥大细胞的PI3K的pllO δ同工型的失活可导致缺陷型干细胞因子介导的体外增殖、粘附和迁移以及受损抗原IgE诱导的脱粒和细胞因子释放。pllO δ失活保护小鼠免受过敏性过敏反应，提示PllO δ是治疗性干预过敏症和肥大细胞相关的病理的标靶(Ali. et al. ,2004, Nature,431,1007-1010)。肥大细胞的出现是作为能够参与神经系统(例如多发性硬化症)、皮肤、关节以及心肺、肠和尿道系统的各种炎性疾病的唯一免疫细胞(Theoharides et al. ,2004, J. ofNeuroimmunology,146,1-12)。PI3K通路与某些广泛传播的疾病高度相关，使开发PIK酶抑制剂(包括选择性抑制剂)的需要更为迫切，以便可以更好地表征各同工酶的功能。。近年来，已开发了以下化合物作为PI3K抑制剂噻唑衍生物(W02005/021519 ;和WO 04/078754)、噻唑烷衍生物(W0 2004/007491和W02004/056820)以及喹唑啉酮衍生物(W0 03/035075)。已经有人公开了二氢色烯并吡唑衍生物(W02009/010824，W02007/075772，和W02008/035356)。本发明提供新的三环吡唑衍生物及其作为Pi3K调节剂的用途。
发明内容
本发明的一方面提供通式(I)所示的化合物。本发明的另一方面提供适合用于治疗和/或预防与磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)，例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κγ、ΡΙ3Κδ或ΡΙ3Κβ有关的疾病的通式(I)所示的化合物。本发明的另一方面提供能够调节，特别是抑制哺乳动物尤其是人在疾病状态的磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的三苯并二氢卩比喃(trichromane)化合物。本发明的另一方面提供用于治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状。本发明的另一方面提供通式⑴所示的化合物，它们相对于其它同工型对ΡΙ3Κδ更具有选择性。本发明的另一方面提供一种试剂盒或试剂套装，它包括至少一种如通式(I)所示的化合物，优选与免疫调节剂联用。 较佳地，所述试剂盒由以下独立包装组成(a)有效量的通式⑴所示的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，和(b)有效量的另一种药物活性成分。本发明的另一方面提供通式(I)和(I*)所示的化合物的合成方法。
具体实施例方式本发明提供通式(I*)所示的化合物
权利要求
1.通式(Γ)所示的化合物
2.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，其中通式(Γ)中的如下部分
3.如权利要求I或2所述的通式(Γ)化合物，其中R2选自H，支链或直链C1-C6-烷基，或以下其中一个基团
4.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，其中所述化合物以如下通式(I)表示
5.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，选自以下组内的化合物
6.通式(Γ)所示的化合物
7.如权利要求中I所述的通式(Γ)化合物，用于预防和/或治疗与磷酸肌醇3-激酶异常相关的疾病。
8.如权利要求中7所述的化合物，其中所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症、或多发性硬化症及相关疾病。
9.如权利要求中8所述的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自以下组内哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髄炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、杭-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板減少紫斑症、间质性膀胱炎、红斑性狼疮、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无カ症、猝睡症、神经性肌強直、寻常性天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、ロ眼干燥综合症、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑、韦格纳肉芽肿。
10.ー种试剂盒，所述试剂盒由以下独立包装组成 (a)有效量的通式(Γ)所示的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，和 (b)有效量的另ー种药物活性成分。
11.ー种药物组合物，包含至少ー种权利要求I至5中任一项所述的通式(Γ)化合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中通式(Γ)化合物与至少ー种用于治疗炎性疾病或免疫性疾病的另ー种药物联用。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中通式(Γ)化合物与至少ー种另ー种免疫调制试剂联用。
14.一种制备如权利要求I至5所述的通式(Γ)化合物的方法，包括使通式(ΙΓ)所示的化合物，其中X1, X2, X5，R1，R2，R4，T，U，Z和u如权利要求I中定义，V是H或Y，
15.一种制备如权利要求I至5所述的通式(Γ)化合物的方法，其中通式(Γ)所示的化合物，式中T是S，被氧化生成通式(Γ)化合物，式中T是S02。
全文摘要
本发明涉及作为Pi3k抑制剂的通式(I*)所示的化合物，它们可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症以及其他疾病如癌症。
文档编号C07D495/14GK102695710SQ201080061082
公开日2012年9月26日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月13日
发明者E·赛比勒, I·让克劳德-埃特, M·穆泽雷林, P·盖拉德, S·杰亚普拉卡什纳拉亚南, V·波梅尔 申请人:默克雪兰诺有限公司