专利名称：用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更具体地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及用作药物的化合物和所述化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。
背景技术：
TAU是能够结合且因此稳定并限定微管结构和功能的细胞内蛋白质。除了该生理功能以外，TAU还对统称为“tau蛋白病”的许多神经退化性病症中起直接作用，所述神经退
化性病症的最著名的实例有阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)、皮克病(Pick' sdisease)、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆和与染色体17有关的帕金森综合症(FTDP-17)。tau蛋白病是以通过tau单体的自聚合形成的tau的不溶性聚结物或聚合物为特征。还不清楚地知道与TAU聚结有关的精确分子机制，但其可能涉及TAU蛋白质在构象方面的部分变性或错折叠，其中高度趋于自组织成高级结构。TAU聚结的一个重要方面在于其内在细胞毒性，这降低了细胞完整性或甚至引起细胞死亡。在神经退化性病症的情况下，感染的神经元的损失导致认知功能障碍和/或运动功能障碍。TAU在疾病发作中的直接作用已经通过阐明TAU中的家族性突变明确确立，表明该家族性突变是造成极早期且有时攻击性形式的tau蛋白病的原因。这类突变包含促进毒性聚结且因此引起细胞完整性损失的TAU的氨基酸序列的改变。目前尚无旨在抑制细胞毒素TAU病理的疗法。当前使用的对于阿尔茨海默氏病的治疗提供很少的症状益处，但尚无用以延缓或中止该疾病发展的治疗。因此，在本领域中需要设计靶向与TAU相关的病理(诸如阿尔茨海默氏病)的基础分子机制或至少延迟该病症最无能表现的发作的新药用于治疗性治疗。α-突触核蛋白是最初在斑胸草雀学叫期间与神经元可塑性有关的神经元蛋白。虽然目前基本上难于确定其在分子水平上的作用，但是其显示出具有带有结合特性的脂质双层(或膜)，该结合特性对于保持神经递质囊泡至神经元的轴突末端的正确输送很重要，这也许是为了确保在突触处的正确信号传导。除了其在脑细胞中的生理作用以外，人类α-突触核蛋白还具有构成大量神经退化性疾病的病理特征，所述神经退化性疾病包括帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病(Parkinson, s disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatzsyndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴突性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默氏病。这些神经系统病症是以通常在神经元细胞内存在不溶性α-突触核蛋白聚合物或聚结物为特征，虽然在阿尔茨海默氏病的情况下，α-突触核蛋白(或其蛋白水解片段)构成胞外“β_淀粉状蛋白斑”的非淀粉状蛋白组分。广泛相信α-突触核蛋白的淀粉样性质破坏细胞完整性，从而导致功能障碍或感染的神经元死亡，并进一步在罹患这类疾病的患者中发现时而引起认知和/或运动功能下降。当前很难限定α-突触核蛋白的聚结，但是最有可能构成多步过程，其中α-突触核蛋白自聚合成不溶性聚结物是在形成α-突触核蛋白单体的可溶性原纤丝之前进行。通过形成具有高度聚合倾向的α-突触核蛋白单体的供选构象可引起自缔合。使用神经元细胞系或整体动物的数种研究显示，形成活性氧(在下文中，缩写为ROS)似乎会激发生成有毒ct -突触核蛋白淀粉状蛋白。例如,百草枯(paraquat,激发在细胞内形成ROS的物质)被认为是α-突触核蛋白聚结的激发剂。如在动物中一样，暴露于百草枯中被认为会诱发形成突触核蛋白内含物，且因此诱发神经退化，特别是人类的多巴胺能神经元的神经退化。多巴胺能神经元显示出特别敏感，这是因为同时发生的多巴胺新陈代谢一方面可能显著促进氧化应激负荷，但另一方面通过多巴胺(或其新陈代谢衍生物)导致高毒性原纤维体α-突触核蛋白类的动力学稳定。帕金森氏病以多巴胺能黑质细胞的选择性损失为特征，且因此用百草枯治疗动物(或神经元细胞)是用于研究共核蛋白病、具体是帕金森氏病的普遍广泛接受的实验方案。除了 ROS以外，在α-突触核蛋白基因的编码区中的突变也已经被识别为引起早期疾病发作的自聚合的激发剂，如在受这类突变折磨的家族中所观察到的。最后，α-突
触核蛋白的表达增加也促进早期疾病发作，如由在一些个体的基因组中的两倍或三倍的α-突触核蛋白基因所证实。当前几乎不知道通过α-突触核蛋白自缔合引发细胞变性的分子机制。虽然已经推测不溶性聚结物影响细胞完整性，但是近来提出聚结过程的可溶性原纤维中间体与成熟的不溶性原纤维不同，对细胞格外有毒，所述成熟的不溶性原纤维可以是惰性制成品或甚至可以充当另外有害的可溶性物质的细胞保护储存器。用以抑制不溶性聚结物形成的治疗尝试因此可能在概念上是错误的，甚至可能促进疾病发展。虽然病理α-突触核蛋白突变的识别明确揭示了大量神经退化性病症的病因因素，目前不能提供确保抑制毒性α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成的治疗。仅存在帕金森氏病的对症治疗，其例如旨在例如通过施用L-DOPA或多巴胺分解的抑制剂来增加多巴胺水平以补充由于多巴胺能神经元退化引起的减低的多巴胺水平。虽然这类治疗在某种程度上扼制病征，但是它们仅仅暂时有效且的确不会减慢进行中的神经元退化病。因此，在本领域中需要设计靶向与α-突触核蛋白相关的病理以降低神经元细胞死亡和/或退化的基础分子机制的新药用于治疗性治疗。本领域的技术人员还知道已知药物的物理化学性质以及其ADME-ToX (施用、分布、新陈代谢、排泄)性质可能限制或阻止其在疾病治疗中的用途。因此，可以用本发明的化合物克服的关于现有药物的问题可以选自弱或不足的物理化学或ADME-Tox性质，诸如溶解性、LogP, CYP抑制作用、肝脏稳定性、血浆稳定性等。
发明概要本发明基于上文提到的问题中的至少一个可以通过一类新型化合物来解决的出乎意料的发现。本发明提供可用于预防或治疗神经退化性病症、特别是tau蛋白病的化合物。本发明证明这些化合物有效抑制导致神经退化的tau聚结诱发的毒性。因此，这些新型化合物构成一类可以用于治疗和/或预防动物、更特别地是人类的神经退化性病症的有用的化合物。
本发明的第一方面因此提供根据式(AAl)的化合物和其异构体(尤其是立体异构
体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
权利要求
1.ー种式(AAl)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药，
2.根据权利要求I所述的化合物，该化合物具有结构式(AA2)、(AA3)或(AA4)
3.根据权利要求I所述的化合物，该化合物具有结构式(AB2)或结构式(AB2')
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(Al)
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A2)
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A2')
7.根据权利要求1-6所述的化合物，其中B为C3_8环烷基或C6,芳基且R8选自氢、卤素、氰基、C^6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
8.根据权利要求1-7所述的化合物，其中L为CV6亚烷基，其任选被ー个或多个各自独立地选自1 素、C1^烧基、1 (V6烧基、1 (V6烧氧基的取代基取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R3>R4和R6为氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A5)
11.ー种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
12.—种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据式(AAI)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用作药物。
14.用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的式(AAl)的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，
15.用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的式(AAl)的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物，该化合物或药物组合物用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
全文摘要
本发明提供新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更特别地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及所述新型化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。
文档编号C07D403/12GK102803252SQ201080025999
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者赫拉德·格里菲埃, 汤姆·万杜雷伦, 韦罗妮卡·罗哈斯万德拉帕拉, 阿诺·马尔尚, 萨拉·阿拉西亚, 阿穆里·基隆达, 帕特里克·沙尔廷 申请人:鲁汶天主教大学研究开发部, 雷米恩德公司