专利名称：α-(N-苯磺酰氨基)环烷基衍生物的利记博彩app
α - (N-苯磺酰氨基)环烷基衍生物相关申请的交互参考本申请要求于2009年3月20日提交的美国临时申请序号61/161，852的权益。 发明领域本发明总的涉及化合物、含该化合物的药用组合物、使用该化合物的方法和制备该化合物的工艺过程。更具体地，本发明涉及可有效治疗阿尔茨海默病和其它病症的 α-(N-苯磺酰氨基)环烷基化合物。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是始于记忆缺失的进行性神经退行性病变并发展为包括严重的认知功能损害、行为改变和运动功能下降(Grundman, Μ.等，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ.等，Neuron，44 181-193 Q004))。此为痴呆症最常见的形式并且表现为位于心血管疾病和癌症之后的第三大主要死因。AD的花费是巨大的，且包括患者和家庭的痛苦，和使患者和护理者丧失劳动力。目前尚没有可以利用的有效预防AD或逆转临床症状和其潜在的病理生理学的疗法。对于痴呆患者的确诊需要对在尸检中的神经炎斑(neuritic plaques)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles)的数量和定位的组织病理学评价(一致推荐阿尔茨海默病的尸检诊断。Neurobiol. Aging，18 :S1-S2 (1997))。在 Trisomy 21(唐氏综合征)患者中观察到类似的改变。斑块主要由淀粉样(Αβ)肽组成，所述肽由淀粉样前区蛋白(APP)通过β -位点APP-裂解酶(BACE)，以产生N-末端和、-分泌酶，以产生 C-末端的逐步蛋白水解裂解形成(Selkoe，D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) Y -分泌酶是跨膜蛋白复合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、APH-I、PEN-2和或者早老蛋白-1 (Presenilin-I) (PS-I)或者早老蛋白 _2 (PS-2) (Wolfe, Μ. S.等，Science, 305 1119-1123(2004))。相信PS-1和PS-2含Y -分泌酶的催化位点。A β 40是最丰富形式的A β合成物(80-90% )，但A β 42与AD发病机理的关联最为密切。特别是，导致罕见的、家族形式的AD的APP、PS-I和PS-2基因中的突变暗示作为主要毒性物质的 A β 42 聚集(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 近期的证据提示，低聚的、原纤维体(protofibrilIar)和细胞内A β 42在疾病过程中起重要作用 (Cleary，J. P.等，Nat. Neurosci.，8 79-84 (2005))。形成 A β 42 的酶，诸如 γ -分泌酶的抑制剂，代表用于治疗AD的潜在的改善疾病的治疗剂。除APP外，γ -分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等，Curr. Opin. Investig. Drugs,6 :35-47(2005)).虽然大多数这些裂解事件的生理学意义尚不清楚， 基因学证据指出，缺刻(Notch)的Y-分泌酶裂解对于缺刻(Notch)信号传递是必需的 (Artavanis-Tsakonas, S.等，Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, T. , Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).在给予Y -分泌酶抑制剂的啮齿动物中，已经在胃肠 (GI)道、胸腺和脾脏中鉴定出药物相关的毒性(Searfoss, G. H.等，J. Biol. Chem.，278 46107-46116(2003) ；Wong，G. Τ.等，J. Biol. Chem.，279 12876-12882 (2004) ；Milano,J.等，Toxicol. Sci. ,82 :341-358(2004)) ο这些毒性很可能与缺刻(Notch)信号传递的抑制作用相关联(Jensen, J.等，Nat. Genet. ,24 :36-44 (2000))。此基于机制的毒性的鉴定引起用Y-分泌酶抑制剂是否可实现可接受的治疗指数的问题。经缺刻(Notch)过程、药代动力学、药物处置和/或组织特异性药效学，对Αβ 形成的选择性抑制可影响治疗的安全系数(therapeutic margin)。证据提示，通过抑制γ-分泌酶而造成的脑中的Αβ水平减低可预防AD的起病和进展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem.，44 2039-2060(2001))。存在有关Αβ在其它疾病中的作用的新的资料，所述疾病包括轻度认知功能损害(MCI)、唐氏综合征、大脑淀粉样血管病(CAA)、有路易体(Lewy bodies)的痴呆症(DLB)、肌萎缩侧索硬化症(ALS-D)、包涵体性肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑变性。有利地，抑制Y-分泌酶和减少Αβ的产生的化合物可被用于治疗这些或其它Αβ-依赖性疾病。Aβ 的过度产生和 / 或清除减少引起 CAA(Thai,D.等，J. Neuropath. Exp. Neuro.， 61 :282-293(2002)).在这些患者中，血管淀粉样肽沉积引起可造成10-15%的老年患者中出血性休克的血管壁的变性和动脉瘤。如在AD中，编码Αβ的基因的突变导致CAA的早期发作形式，被称为具荷兰型(Dutch type)淀粉样变性的脑出血，和小鼠表达的该突变蛋白发展成类似于患者的CAA。特异性靶向Y-分泌酶的化合物可减少或预防CAA。DLB表现出视幻觉、幻想和帕金森病。有趣的是，引起Αβ沉积的家族AD突变也可引起路易体和 DLB 症状(Yokota，0.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 104 :637-648 (2002)) 此外，散发的DLB患者具有类似于在AD中的A β沉积(Deramecourt，V.等，J. Neuropatho 1. Exp. Neurol.，65 :278-288 (2006))。基于该资料，A β很可能在DLB中引起路易体病变，并且因此Y-分泌酶抑制剂可减少或预防DLB。大约25%的ALS患者具有显著的痴呆症或失语症(Hamilton，R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 =515-522 (2004)) 这些被指为 ALS-D 的患者的大多数( 60% )，包含主要由TDP-43蛋白组成的泛素阳性(ubiquitin-positive)包涵体(Neumann， Μ.等，Science, 314 =130-133 (2006)) 约30 %的ALS-D患者具有与引起他们的痴呆症的 Αβ —致的淀粉样蛋白斑块(Hamilton, R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 515-522(2004))。应该用淀粉样蛋白成像剂确认这些患者并可用Y _分泌酶抑制剂有效地治疗。IBM是罕见的、年龄相关性骨骼肌退行性疾病。Αβ沉积在转基因小鼠的IBM肌肉中的表现和通过将APP过表达指向肌肉对该疾病的几个方面重点的复述，支持Αβ在IBM 中所起的作用(在Murphy，M.P.等，Neurology，66 :S65_S68 (2006)中综述)。特异性靶向 Y -分泌酶的化合物可减少或预防IBM。在年龄相关性黄斑变性中，Αβ被确定为细胞外沉积于视网膜色素上皮细胞 (RPE)之下的脉络膜小疣(drusen)的几种成分之一 (Anderson, D. H.等，Exp. Eye Res.， 78 :243-256 0004))。新近的研究已经显示，在小鼠的Αβ和黄斑变性之间存在可能的关联 (Yoshida, T. J. Clin. Invest. , 115 :2793-2800 (2005)) 在 AD 患者中已经发现 A β 沉积增加和核上性白内障(Goldstein, L. Ε.等，Lancet, 361 1258-1265 (2003)) 特异性靶向Y-分泌酶的化合物可减少或预防年龄相关性黄斑变性。
基于缺刻(Notch)信号传递在肿瘤发生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可被用作治疗癌症的治疗剂(Shih，I. -Μ.等，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007)) 因此，迫切需要可抑制形成A β 42的酶，诸如Y-分泌酶的功能的新化合物。这样的化合物可具有治疗包括例如AD和与β -AP形成相关的其它病症的多种疾病的效用。发明简述依据本发明，提供化合物、含所述化合物的药用组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的工艺过程。可将该化合物用于例如AD和与β-AP形成相关的其它病症的治疗。所述化合物，其可被表述为α-(N-苯磺酰氨基)环烷基化合物，可抑制以下一项或两项(i) Y-分泌酶的功能；或(ii) 淀粉样蛋白的产生。这些化合物的药理学作用可使得它们用于在患者中治疗响应于β-AP的抑制的病症；如，AD，和用于治疗响应于Y-分泌酶的抑制的病症。发明详述如在本文所用的，术语“Ci_3烷基”指的是直链或支链烷基，诸如甲基、乙基或丙基。 除非另有指明，如在本文中所用的，术语“卤素”，意欲包括溴、氯、碘和氟，而术语“卤化物” 意欲包括溴化物、氯化物和碘化物阴离子。术语“本发明的化合物”和等价的表述，意指包括式I、II、III化合物及其药学上可接受的盐。类似地，提及中间体时，在上下文允许的情况下，意指包括它们的盐。术语“患者”包括人和其它哺乳动物两者。如在本文中所用的，术语“药学上可接受的”指的是那些化合物、原料、组合物和/ 或剂型，它们在合理医学判断范围内，适合用于与患者组织接触而无过度的毒性、刺激、变态反应，或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症，且有效用于其预定的用途。如在本文中所用的，术语“药学上可接受的盐”表示水溶性或油溶性或可分散在水或油中的本发明化合物的盐或两性离子形式，它们在合理医学判断范围内，适合用于与患者组织接触而无过度的毒性、刺激、变态反应，或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症，且有效用于其打算的用途。这些盐可在化合物的最后的分离和纯化过程中制备， 或者分别地通过将适宜的氮原子与适宜的酸反应制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐；二葡萄糖酸盐(digluconate)、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐(propionate，proprionate)、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。 可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，诸如草酸、顺丁烯二酸、琥珀酸和柠檬酸。可通过在化合物的最后的分离和纯化期间，使羧基与适宜的碱，诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性季胺阳离子，诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N’ - 二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。术语“有效治疗量”意指充分显示对患者利益，S卩，改善症状的或疾病的治疗方法的各活性组分的总量。当单独给予单个成分时，该术语单指该成分。当应用于组合用药时， 该术语指的是导致治疗效应的各活性成分的合并量，不论是在连续或同时联合给药。当本发明化合物拥有不对称碳原子时，本发明包括如在本文描述的式I、II和III 化合物的的外消旋物以及各对映异构形式(enantiomeric forms)。采用单一的指示，诸如 (R)或(S)意欲主要包括一种立体异构体。可依据就其本身而言已知的方法，如分步结晶、 吸附层析或其它适宜的分离过程，将异构体的混合物分离成单一的异构体。可用通常的方式，在导入适宜的成盐基团，如通过用光学活性成盐剂形成非对映异构的盐的混合物，将混合物分离成非对映异构的盐并将分离的盐转化为游离化合物后，将得到的外消旋物分离为各对映体。也可通过分馏法经手性高压液相色谱柱，将可能的对映异构形式分离。某些本发明化合物也可以可分离的不同的稳定构象形式存在。由于在不对称单键周围的受限的旋转，例如由于位阻或环张力(ring strain)的扭转不对称性(Torsional asymmetry)，可使不同的构象异构体分离。本公开包括这些化合物的各个构象异构体及其混合物。术语“治疗”指的是(i)预防可易于罹患但尚未被诊断已罹患疾病、紊乱和/或病症的患者免于发生疾病、紊乱或病症；(ii)抑制疾病、紊乱或病症，即阻止其发展；和/或 (iii)缓解疾病、紊乱或病症，即促使疾病、紊乱和/或病症消退。在本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献通过其全文参考结合于本文。在矛盾的情况下，将以本公开，包括定义为准。在本发明的一个方面，提供式I化合物
权利要求
1.一种式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中A是
3.权利要求1的化合物，其中η是O。
4.权利要求1的化合物，其中η是1、2、3或4。
5.权利要求1的化合物，其中η是1。
6.权利要求1的化合物，其中R4是
7.权利要求1的化合物，其中&是H。
8.权利要求1的化合物，其中&是Cu烷基或CF3。
9.权利要求1的化合物，其中R3是F、Cl或Br。
10.权利要求9的化合物，其中R3是F。
11.权利要求1的化合物，其中m是O。
12.权利要求1的化合物，其中m是1或2。
13.权利要求1的化合物，其中&选自苯基、噻吩和吡唆，它们各自任选被选自氢、卤素 氟甲基的一个取代基取代。
14.权利要求1的化合物，其中R2选自苯基、噻吩和吡唆，它们各自任选被选自氢、卤素和三氟甲基的2、3或4个取代基取代。
15.权利要求 1 的化合物，其中 R1 是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H 或-COCH3。
16.权利要求 15 的化合物，其中队是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 2OH。
17.权利要求16的化合物，其中R1是-CH2OH0
18.权利要求1的化合物，其中P是2、3或4。
19.式II化合物
20.权利要求19的化合物，其中&是
21.权利要求19 的化合物，其中 R1 是-ai2F、-CH20H、-CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H,或-COCH3
22.权利要求21的化合物，其中R1是-CH2OH0
23.权利要求19的化合物，其中ρ是3。
24.式III化合物
25.权利要求M的化合物，其中民是F。
26.权利要求M的化合物，其中m是1或
27.一种具有以下结构的化合物
28. 一种具有以下结构的化合物
29. 一种具有以下结构的化合物
30.一种具有以下结构的化合物
31.一种包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
32.—种治疗阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、轻微认知功能损害和/或唐氏综合征或延缓阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、轻微认知功能损害和/或唐氏综合征起病的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种治疗患者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种抑制Y-分泌酶的功能的方法，该方法包括使Y-分泌酶与有效量的权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐接触。
35.一种在患者中抑制淀粉样肽的产生的方法，该方法包括在患者中使Y-分泌酶与有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐接触。
36.一种在患者中抑制淀粉样肽的产生的方法，该方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本文公开化合物、含该化合物的药用组合物、使用本化合物的方法和制备化合物的方法。更具体地，本公开涉及可抑制以下一项或两项的α-(N-苯磺酰氨基)环烷基化合物(i)γ-分泌酶的功能；或(ii)β-淀粉样蛋白的产生。这样的化合物可有益于阿尔茨海默病和其它病症的治疗。代表性的化合物具有下式I其中A、R1和R2在本文描述。
文档编号C07D273/02GK102428074SQ201080022292
公开日2012年4月25日 申请日期2010年3月19日 优先权日2009年3月20日
发明者D·金, I·麦唐纳, J·E·马科, R·E·奥尔森, Z·蒙 申请人:百时美施贵宝公司