专利名称：与环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明大体上涉及新的式I化合物(包括它们的盐)，它们具有抗丙型肝炎病毒 (HCV)的活性并用于治疗感染有HCV的那些患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度约是9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶， 在 HCV 的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. , Journal of Virology 2002，3482-349 和Defrancesco and Rice,Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV-796为HCV NS5B抑制剂，其显示出降低患者HCV RNA水平的能力。在用所述化合物作为单一药物进行治疗的给药过程中，病毒RNA水平暂时性减小，随后反弹，但当与干扰素和利巴韦林形式的标准护理品组合时，所述水平猛烈降低。由于在联合方案的延长给药过程中观察到了肝毒性，因此对该药物的开发暂停。美国专利7，265, 152和相应的PCT 专利申请W02004/041201A2描述了 HCV-796类化合物。本发明提供技术优点，例如本发明化合物为新的且有效抗丙型肝炎。此外，本发明化合物提供药物使用方面的优点，例如就它们作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性分布或生物利用度中的一项或多项而言
发明内容
本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐，其中
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1 为 CONRfiR7 ；
4.权利要求1的化合物，其中R1为C0NR6R7。
5.权利要求1的化合物，其中R2为
6.权利要求1的化合物，其中R3为氢、卤素或烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R6为烷基SO2、烯基SO2、环烷基S02、卤代烷基S02、 (R9)2NSO2或(R10)SO2,以及R7为氢或烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、商代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2、环烷基S02、商代烷基 SO2、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R")C0、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基。
9.权利要求1的化合物，其中X为不存在。
10.权利要求1的化合物，其中X为化学键。
11.权利要求1的化合物，其中X为亚甲基。
12
13.—种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求 1的化合物。
全文摘要
本发明披露了式I化合物，包括它们的盐以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗被HCV感染的那些患者。
文档编号C07D487/18GK102414212SQ201080018444
公开日2012年4月11日 申请日期2010年2月24日 优先权日2009年2月26日
发明者J.A.本德, J.F.卡道, K.伊斯门, 杨忠 申请人:百时美施贵宝公司