专利名称：用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及能够在皮肤、粘膜和/或头皮中抑制弹性蛋白酶活性和/或刺激胶原合成的肽和含有这些肽的美容组合物或药物组合物以及它们在治疗和/或护理皮肤、粘膜、和/或头皮中的用途，优选地用于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/ 或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜、和/或头皮的病况、病症和/或疾病。
背景技术：
皮肤由真皮和表皮两层构成。表皮是最外层且由角质形成细胞、黑色素细胞和朗格汉斯细胞组成。表皮中的主要细胞群体由角质形成细胞构成，角质形成细胞形成不断再生的角化层。其功能是保护不受物理、化学或病原的外部物质的伤害。真皮位于更内部且通过基膜连接到表皮。它由成纤维细胞、脂肪细胞和巨噬细胞组成，它被血管冲洗并具有许多负责传送触感和温度的感觉的神经末梢。毛囊以及汗腺、皮脂腺和顶质分泌腺位于真皮中，其功能是保持皮肤的完整性和弹性。这些性质通过它们的胞外基质来得到，胞外基质由成纤维细胞分泌的蛋白质组成。胞外基质(EGM)的蛋白质被分为两组糖胺聚糖和纤维状蛋白质。糖胺聚糖(GAG) 是由氨基糖双糖的聚合产生的直链。由于它们的化学性质和它们的大量的负电荷，GAG形成倾向于吸引大量水的庞大结构，为ECM提供抗压强度。纤维状蛋白质具有结构功能和粘附功能且主要是两种弹性蛋白和胶原，其负责诸如抵抗拉伸、压缩、延伸性和扭转的能力的组织的力学性质。ECM的弹性和回弹性性质是由于弹性纤维的网状构造。在结构上，弹性纤维由被直径大约IOnm的微原纤维外壳所覆盖的弹性蛋白核心组成。微原纤维由肌原纤蛋白和与微原纤维相关联的糖蛋白(MAGP)组成。弹性纤维的组装是顺序的，微原纤维首先出现并形成框架，弹性蛋白沉积在框架上。弹性蛋白是高度疏水的蛋白，由大约750个氨基酸残基组成且来源于水溶性前体原弹性蛋白，原弹性蛋白是由成纤维细胞分泌到细胞外间隙中的。弹性蛋白纤维是靠近成纤维细胞的质膜的原弹性蛋白单体的组装和交联的结果。原弹性蛋白分子以可溶形式合成，分子量约70kDa，且在其序列中呈现交替的疏水结构域与交联结构域[Brown-Augsburger P.，Tisdale C, Broekelmann T.，Sloan C.禾口 Mecham R. P. (1995) "Identiftcation of an elastin crosslinking domain that joins three peptide chains (结合三条肽链的弹性蛋白交联结构域的鉴别)”J. Biol. Chem. 270 17778-17783]。疏水结构域是富含脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸的两个至九个氨基酸的肽的重复，其中缬氨酸和甘氨酸特别丰富[DebelleL.和TamburroA. M. (1999) “Elastin :molecular description and function(弹性蛋白分子描述和功能)”lnt J.Biochem. Cell Biol. 31 =261-272] 0疏水结构域之间的相互作用在组装中是重要的且对于分子的弹性是必要的[Bellingham CM.，Woodhouse K. A.，Robson P.， Rothstein S. J.禾口Keeley F. W. (2001)"Self-aggregation of recombinantly expressed human elastin polyp印tides (重组表达的人弹性蛋白多肽的自聚集)^iochim. Biophys.Acta. 1550 :6-19]。原弹性蛋白的交联结构域含有在脯氨酸富集区域或聚丙氨酸区域内的赖氨酸残基。通过赖氨酰氧化酶作用的锁链素的共价交联的形成使聚合的和不溶的产物稳定[Csiszar K. (2001) “Lysyl oxidasess :a novel multifunctional amine oxidase family(赖氨酰氧化酶新的多功能胺氧化酶家族)”ftx)g. Nucleic Acid Res. MoI. Biol. 70 :1-32]且只有两种赖氨酰氧化酶蛋白，称为LOX和L0XL，能够交联不溶性弹性蛋白 [BorelA. ,Eichenberger D. ,Farjanel J. ,Kessler E. ,Gleyzal C,Hulmes D. J. S. ,Sommer P.禾口 Font B. (2001) “Lysyl oxidase-like protein from bovine aorta(来自牛主动脉的赖氨酰氧化酶类蛋白质)”J. Biol. Chem. 276 :48944-48949]。此外，原弹性蛋白的翻译序列具有带负电荷的亲水C末端结构域，其在两物质间高度保守。影响此分子的主要翻译后修饰是脯氨酸残基的羟基化作用。弹性组织的生成(elastogenesis)是导致在弹性纤维中产生功能性弹性蛋白的过程。它在有原弹性蛋白分子合成的细胞内开始，向细胞添加67kDa的半乳糖凝集素，半乳糖凝集素作为防止原弹性蛋白分子的细胞内聚集的蛋白伴侣。复合物被分泌到细胞外间隙中，在细胞外间隙中半乳糖凝集素与微原纤维的半乳糖(galactosugar)相互作用，由此减少其对局部释放的原弹性蛋白的亲和力。67kDa的半乳糖凝集素是再循环的且可以恢复其功能，而原弹性蛋白通过微原纤维相关联的糖蛋白(MAGP)的N-末端结构域和原弹性蛋白的C末端结构域的相互作用沉积在由微原纤维组分形成的框架上。一旦排列，原弹性蛋白的赖氨酸残基的大部分通过Cu2+依赖性的赖氨酰氧化酶的作用脱去氨基并氧化为醛。在所述形成的醛与它们自身或与未修饰的赖氨酸的整个反应中发生交联，并因此原弹性蛋白链变成不溶的且弹性蛋白网络结构生长。在细胞膜-弹性纤维和弹性蛋白-微原纤维界面中发现被认为可能调节原弹性蛋白在微原纤维上的沉积的属于emiline和纤蛋白家族的分子。目前没有证据表明除肌原纤蛋白以外的分子对于微原纤维的组装是必不可少的[Kielty CM.，Sherratt M. J 和 Shuttleworth CA. (2002) "Elastic fibers (弹性纤维)” J. Cell. Sci. 115 :2817-2828]。成熟的弹性蛋白是通过交联共价结合的原弹性蛋白的不溶性聚合物，其可以是双官能的、三官能的或四官能的。相信复杂性随时间而增加。 疏水片段是高度流动的且对系统的熵有很大贡献，体内水合聚合物的水的量也对系统的熵有贡献[Debelle L.禾P Tamburro A.M. (1999) "Elastin :molecular description and function (弹性蛋白分子描述和功能)” Int. J. Biochem. Cell. Biol. 31 :261-272]。弹性纤维对于保持皮肤弹性是重要的，而且在其它组织和器官如肺或大血管壁中也是重要的[Faury G. (2001)"Function-structure relationship of elastic arteries in volution :from microfibrils to elastin and elastic fibers (演化中的弹性动脉的功能-结构关系从微原纤维到弹性蛋白和弹性纤维ri^thol.Biol. (Paris)49 310-325]。在形成弹性纤维中的缺陷，例如在编码不同蛋白的基因中的突变导致不同的病变，所述蛋白构成弹性纤维。因此，肌原纤蛋白-1基因中的突变是造成Marfan综合征(与骨骼的、眼部的和心血管的症状相关联)的原因；肌原纤蛋白-2基因中的突变导致除了眼部的和骨骼的症状之外的先天性挛缩性蜘蛛状指，且弹性蛋白基因中的突变是Williams 综合征、瓣上狭窄(supravalvular stenosis)和皮肤松垂的原因[iTassabehji M.， Metcalfe K. , Hurst J. , Ashcroft G. S. , Kielty C. , Wilmot C. , Donnai D. , Read Α. P.禾口 Jones CJ. (1998)"An elastin gene mutation producing abnormal ltropoelastin andabnormal elastic fibers in a patient with autosomal dominant cutis Iaxa ( 蛋白基因突变在有常染色体显性皮肤松垂的患者中产生异常原弹性蛋白和异常弹性纤维)” Hum. MoI. Genet. 6 :1021-1028]。弹性纤维具有在整个人的一生中保持柔性的用途。然而，存在可以降解它们的酶， 导致丧失皮肤弹性，其是对结缔组织的老化有显著贡献且在经由日光照射的皮肤退化中起重要作用的因素[Watson R. Ε. B. Griffiths C. Ε. Μ.，Craven N. Μ.，Shuttleworth C. Α.和 Kielty C.Μ. (1999) "fibri11 in-rich microfibrils are reduced in photoaged skin. Distribution at the dermal-印idermaljunction(在光老化皮肤中肌原纤蛋白富集的微原纤维减少。在真皮表皮接合部处的分布)” J. hvest. Dermatol. 112 :782-787]。弹性蛋白酶是属于丝氨酸蛋白酶家族的酶，其具有连接到其表面的糖类。它的生物学功能是降解弹性蛋白以允许嗜中性粒细胞迁移穿过结缔组织，以便它们在感染的情况下可以破坏病原微生物。在人类中，存在两种编码弹性蛋白酶的基因，胰弹性蛋白酶基因和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因，且弹性蛋白酶是通过诸如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和胰细胞的细胞产生和分泌的。其它形式的弹性蛋白酶在微生物和在某些蛇的毒液中找到。弹性蛋白酶的作用可能包括降低皮肤的弹性、健康和品质。已描述一些病症，例如由于老化和光老化的皱纹和妊娠纹(stretch marks)、大疱性类天疱疮、皮炎和银屑病，在这些病症中弹性蛋白酶活性是与其相关联的皮肤症状的直接或间接原因。弹性蛋白酶活性还与诸如瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的创伤愈合障碍、以及如在蜂窝组织(cellulite)情况下的橙皮皮肤的由其缺乏弹性导致的皮肤改变相关。由于其低的重建速度，弹性纤维在一些时间之后出现在创伤部位，即在最新的伤疤中没有弹性纤维且其在成熟的伤疤中的布置是异常的。胶原是胞外基质的纤维状蛋白质的主要家族，构成哺乳动物中总蛋白物质的 25%。它们已被分为超过20个家族，这些家族中的全部具有在不同组织中实现特定功能的个别特性。胶原的主要特性是其由富含甘氨酸和脯氨酸的三条多肽链的缔合所形成的螺旋状结构。其氨基酸组成的改变引起功能障碍及其力学性质的丧失[Culav Ε. M. , Clark C. H. and Merrilees Μ. J. (1999) “Connective tissues :matrix composition and its relevance to physical therapy (结缔组织基质组合物及其与理疗的关联性)”Phys. Ther. 79 =308-319] 0这些多肽链能够相互缔合并形成原纤维，所述原纤维在成熟组织中具有10-300nm直径和高至数百微米的长度。这些原纤维经常被添加到例如绳缆集拢的主结构中，所述主结构在胶原纤维具有几微米的直径时可以通过电子显微测定法看到。此过程被称为原纤维生成「Aumailley Μ.和 GayraudB. (1998) "Structure and biological activity of the extracellular matrix (胞外基质的结构和生物活性)” J. Mol. Med. 76 : 253465]。不是所有的胶原都具有形成原纤维的能力；只有I、II、III、V和XI型胶原具有形成原纤维的能力，I、II、III、V和XI型胶原被称为纤维胶原。成人的真皮基本上由纤维胶原I、III和V型形成。I型胶原表示80-90%的真皮总胶原。通常，I型胶原纤维特征为更大的直径，所述更大的直径与其耐受更大的机械负载的能力相关联。III型胶原干预组织可延伸性，且在老化的情况下，它被I胶原分子替代， 该过程是成熟皮肤比年轻皮肤可延伸较少的部分原因。V型胶原与I型和III型相关联，
9调节原纤维的直径[“The Biology of the Skin (皮肤的生物学)”，Freinkel R. K.和 Woodley D. Τ.，编辑，The Parthenon Publishing Group, 2001 ；Culav Ε. Μ. ,Clark C. H.禾口 Merrilees Μ. J. (1999) “Connective tissues :matrix composition 禾口 its relevance to physical therapy (结缔组织基质组合物及其与理疗的关联性)”Phys. Ther. 79 308-319]。胶原纤维处于不断再生的过程中，但这样的再生随年龄而减少，导致真皮变薄。此外，即使胶原纤维组织提供具有很好的耐受性的胶原网状结构，胶原纤维对被称为基质金属蛋白酶(MMP)的某些酶敏感。MMP属于蛋白水解酶(内切蛋白酶)家族，其含有与三个生胱氨酸残基和在其活件中心的甲硫氨酸的一个残基配位的铎原子，目.总体来说其可以将来自胞外基质和来自基板的大分子组分降解为中性PH(胶原、弹性蛋白等)。真皮的坚实度主要是由于在所有方向上彼此靠近地堆积的胶原纤维的重叠。胶原纤维有助于皮肤和/或粘膜的弹性和紧张性。然而，真皮变薄不只是由于时间性老化，而且还由于诸如例如肾上腺皮质激素的分泌过多、某些疾病(Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征)或维生素缺乏(坏血病)的病理原因。诸如紫外辐射、烟草或例如视黄酸及衍生物、 糖皮质激素或维生素D及衍生物的某些治疗的外因还对皮肤、粘膜和/或头皮和其胶原水平有影响也是公认的。胶原纤维的降解导致出现松弛的、起皱纹的皮肤，特别是在暴露于阳光的那些皮肤区域例如面部、耳朵、颈部、头皮、臂部和手上出现，人们总是尝试与此作斗争，因为看上去光滑和绷紧的皮肤是被喜爱的。已研究了与慢性暴露(重复辐照)或高度暴露(强辐照)至UVA和/或UVB射线相关联的皮肤损伤；特别是已知具有更高能量的波长的UVB射线O90-300nm ；5%总UV射线) 特别影响表皮细胞(角质形成细胞)，对表皮细胞的DNA起作用，且UVA射线(320-400nm ； 95%总UV射线)具有更强穿透级别且还对诸如成纤维细胞的真皮细胞有影响且它们间接地起作用，产生自由基。此外，长期暴露(prolonged exposure)于UV辐射，特别是暴露于UVA和/或 UVB 辐射刺激了破坏胶原的 MMP 的表达[Fisher G. J.，Datta S. C.，Talwar H. S.，Wang Z. Q. , Varani J. , Kang S.禾口 Voorhees J.J. (1996) "Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism(曰光弓I起的过早皮肤老化禾口类视黄醇拮抗作用的分子基础)” Nature 379 :335-339 ；Fisher G. J.，Wang Ζ. Q.，Datta S. C.， Varani J,Kang S.禾口Voorhees J. J. (1997)"Pathophysiology of Prematur Skin Aging Induced by Ultraviolet Light (紧外光引起的过早皮肤老化的病理生理学)” New Eng. J. Med. 337 :14191429 ；Fisher G. J. ,Choi H. C. ,Bata-Csorgo Z. ,Shao Y. ,Datta S. ,Wang Z. Q. , Kang S.禾口 Voorhees J.J. (2001) "Ultraviolet irradiation increases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo (体内紫夕卜福照增力口人皮肤中的基质金属蛋白酶-8蛋白)” J. Invest. Dermatol. 117 :219-226]，特别是1型基质金属弹性蛋白酶(MMP-I)的表达。这是光诱导的皮肤老化或光老化的组成部分之一 [Rittie L和 Fisher G. J. (2002)“UV_light-induced signal cascades and skin aging(紫外光引起的信号级联和皮肤老化)”Ageing Res. Rev. 1 =705-720]。此外，已知MMP_1、MMP_2和MMP-9的活性随年龄增加以及此增加与细胞生长减速一起促进时间性皮肤老化[EP 1005333B1]。类似地，吸烟者的皮肤也有过早老化情况，在过早老化情况中MMP是过量表达的[Lahmarm C，Bergemann J. ,Harrison G.禾口 YoungA. R. (2001) "Matrix metalloproteinase-land skin aging in smokers (吸烟者中的基质金属蛋白酶-1和皮肤老化)”Lancet 357:935-936]。弹性纤维随时间增加其交联，减少一般的弹性以及并行的弹性蛋白的进行性断裂引起真皮密度的减小。这些变化包括皮肤弹性丧失和出现老化的标志。此外，由UV光引起的胞外基质的损伤导致皱纹的出现、皮肤回弹性的丧失并导致光化弹性组织变性。弹性组织变性宏观地呈现为暴露的皮肤上的常见的淡黄色结节。在组织水平，弹性组织变性意指在由弹性蛋白、微原纤维蛋白、纤连蛋白以及I型和III型胶原组成的乳头状真皮中的嗜碱性无定形物的积累。老化的最清楚的信号是皱纹的出现，其部分地由于皮肤弹性的丧失。在分子水平， 弹性纤维具有年轻皮肤中的线性外观，其是弹性的指示。弯曲的或卷曲的纤维暗示缺乏弹性且与年龄相关联[Imokawa G.，Takema Y.，Yorimoto Y.，Tsukahara K.，Kawai M.和 Imayama S. (1995) "Degree of UV-induced tortuosity of elastic fibers in rat skin is age d印endent (UV引起的大鼠皮肤中弹性纤维的弯曲程度是年龄依赖性的)” J. Invest. Dermatol. 105 :254-258]。由诸如反式视黄酸的物质或(X)2激光引起的皮肤起皱的修复包括恢复弹性纤维的线性[Tsukahara K.，Takema Y.，Moriwaki S.，Fujimura T.， Imayama S.禾口 Imokawa G. (2001) "Carbon dioxide laser treatment promotes repair of the three-dimensional network of elastic fibers in rat skin( 二氧化碳激光治疗促进大鼠皮肤中的弹性纤维的三维网络的修复)”Br. J. Dermatol. 144:452-458， Tsukahara K.，Takema Y.，Fujimura Τ.，Moriwaki S.，Kitahara Τ.，Imayama S.禾口 Imokawa G. (1999) “All-trans retinoic acid promotes the repair of tortuosity of elastic fibers in rat skin(所有反式视黄酸促进大鼠皮肤中的弹性纤维的弯曲的修复)”Br. J. Dermatol. 140 :1048-1053]。弹性纤维的线性的丧失可能是由于经由周围成纤维细胞的弹性蛋白酶的分泌，且可能伴随内源性弹性蛋白酶抑制剂的缺失。此外，紫外线B(UVB)辐射可以引起成纤维细胞停止保持弹性纤维上的张力，使得弹性纤维失去线性，结果丧失柔性。 已显示特定的皮肤弹性蛋白酶的抑制抑制了皱纹、延缓了皮肤弹性的丧失并减慢了弹性纤维的三维结构的降解[Tsukahara K.，Takema Y.，Moriwaki S.，Tsuji N.，Suzuki Y.， Fujimura T.禾口Imokawa G. (2001)"Selective inhibition of skin fibroblast elastase elicits a concentration-dependent prevention of ultraviolet B-induced wrinkle formation(皮肤成纤维细胞弹性蛋白酶的选择性抑制得出紫外线B引起的皱纹形成的浓度依赖性预防)”J. Invest. Dermatol. 117 :671-677]。因此，通过局部施用抑制弹性蛋白酶活性可以减少、预防或延缓老化和光老化的症状如皱纹、斑痕和表情线。此外，在绝经期间，与真皮相关的主要改变是胶原水平的降低以及真皮厚度的减少。在绝经妇女中，这导致皮肤和/或粘膜变薄。由此妇女经历了“干皮肤”或皮肤觉得紧的感觉并观察到表面皱纹水平增加和细线。皮肤看起来触摸粗糙。最后，皮肤不再柔软。 这说明妇女在绝经期后每年失去其胶原水平的2. 以及在绝经期后在第一个五年中失去其胶原水平的 30% [Brincat M.，Kabalan S.，Studd J. W.，Moniz C. F.，de Trafford J.禾口Montgomery J. (1987)“A study of the decrease of skin collagen content,skin thickness, and bone mass in the postmenopausal woman (经绝后妇女中皮肤胶原含量、 皮肤厚度和骨量的减少的研究)” Obstet. Gynecol. 70 :840-845]。
蛋白酶在其中存在胶原和/或弹性蛋白的降解和破坏的不同皮肤、粘膜和/或头皮病况和病症中起重要作用[Kahari V. M.和Saarialho-Kere U. (1997) "Matrix metalloproteinases in skin (皮肤中的基质金属蛋白酶)” Exp. Dermatol. 6 :199-213]。 在所描述的其中存在归因于结缔组织细胞中的蛋白酶的活性的胶原的降解的不同病变中， 我们发现慢性溃疡[Miyoshi H. ,Kanekura T.，Aoki T.和 Kanzaki T. (2005)"Beneficial effects of tissue inhibitor of metalloproteinases-2(TIMP-2)on chronic dermatitis (组织金属蛋白酶_2 (TIMP-2)抑制剂对慢性皮炎的有益效果)” J. Dermatol.32 :346-353]、银屑病[Flisiak I. , Mysliwiec H.禾口 Chodynicka B. (2005) "Effect of psoriasis treatment on plasma concentrations of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1( 15 屑病治疗对金属蛋白酶-1和组织金属蛋白酶-1抑制剂的血浆浓度的影响)” J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 9 :418-421 ；Suomela S. , Kariniemi A.L., Impola U. , Karvonen S. L. , Snellman Ε. , Uurasmaa Τ., Peltonen J., Saarialho-Kere U. (2003) "Matrix metalloproteinase-19 is expressed by keratinocytes in psoriasis (金属蛋白酶-19在银屑病中通过角质形成细胞表达)”Acta Derm. Venereol. 83 :108-114]、诸如龈炎和牙周炎的口腔病变[Reynolds J.J.和 Meikle Μ. C. (1997) "The funnctional balance of metalloproteinases and inhibitors in tissue degradation :relevance to oral pathologies(组织降解中金属蛋白酶和抑制剂的功能平衡与口腔病变的关联性)” J. R. Coll. Surg. Edinb. 42 :154-160]、皮肤癌[Ntayi C, Hornebeck W.和 Bernard P. (2004) “Ivolvement of matrix metalloproteinases(MMPs) in cutaneous melanoma progression(皮肤黑素瘤进展中基质金属蛋白酶(MMP)的参与)”I^athol. Biol. (Paris)52 :154-159 ;Kerkela Ε.禾口 Saarialho—Kere U. (2003) "Matrix metalloproteinases in tumor progression :focus on basal andsquamous cell (月中瘤进展中的基质金属蛋白酶关注基底细胞和鳞状细胞皮肤癌)”Exp. Dermatol. 12 109-125]以及肿瘤侵袭和瘤转移[Sato H.，Takino T.和 Miyamori H. (2005) "Roles of membrane-type matrix metalloproteinase-1 in tumor invasion and metastasis (月中瘤侵袭和瘤转移中的膜类型的基质金属蛋白酶-1的作用)”CanCer Sci. 96 :212-217]。蛋白酶在其中胞外基质被降解或重建的不同生理情况下还起关键作用，包括在发展过程中的组织形态发生、组织修复和血管发生，所述胞外基质被降解或重建例如胞外基质蛋白水解重建[Kahari V. M.和 Saarialho-Kere U.，(1997) "Matrix metalloproteinases in skin(皮肤中的基质金属蛋白酶)”Εχρ· Dermatol. 6 :199-213]。 以特定方式，MMP在结缔组织重建中具有决定性的作用[Abraham D.，Ponticos M.和Nagase H. (2005) "Connective tissue remodeling :cross_talk between endothelins and matrix metalloproteinases (结缔组织重建内皮缩血管肽和基质金属蛋白酶之间的交叉感知)”Curr. Vase. Pharmacol. 3 :369-379]，例如通过MMP的胶原降解使得皮肤看上去是起皱纹和松弛的。与MMP过量表达相关联或与结缔组织中MMP活性的增加相关联的另外的皮肤禾口 / 或头皮病变或病症是痤疫[Papakonstantinou E. , Aletras A. J. , Glass Ε. , Tsogas P. , Dionyssopoulos Α. , Adjaye J. , Fimmel S. , Gouvousis P. , Herwig R. , LehrachH. , Zouboulis C. C.禾口 Karakiulakis G. (2005) "Matrix metalloproteinases of epithelial origin in facial sebum of patients with acne and their regulation by isotretinoin(来源于具有痤疮的患者的面部皮脂的上皮的基质金属蛋白酶及其通过异维甲酸的调节)，，J. hvest. Dermatol. 125 :673-684]。已描述受痤疮影响的皮肤具有高水平的 MMP-I。成纤维细胞不是唯一的分泌弹性蛋白酶的细胞类型，由嗜中性粒细胞产生的弹性蛋白酶也有助于出现皮肤病症或甚至病变。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶或HLE (人白细胞弹性蛋白酶)是促炎剂(proinflammatory agent)，已知它能够降解诸如弹性蛋白、III型和 IV型胶原和蛋白聚糖的多种胞外基质组分。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性在具有银屑病、特应性皮炎和变应性接触性皮炎的患者的患病皮肤的表面中增加[Wiedow 0.，Wiese F. , Streit V. , KaIm C.禾口 Christophers Ε. (1992) “Lesional elastase activity in psoriasis, contact dermatitis, and atopic dermatitis，(角虫f生禾口·I^f生皮炎中的病变的弹性蛋白酶活性，)”J. Invest. Dermatol. 99 :306-309]，病变特征为皮肤白细胞浸润。此外，皮肤白细胞浸润通过UV光而增加[Woodbury R. Α.，Kligman L. H, Woodbury Μ. J.禾口 Kligman Α. Μ. (1994) “Rapid assay of the anti-inflammatory activity of topical corticosteroids by inhibition of a UVA-induced neutrophil infiltration in hairless mouse skin. I. The assay and its sensitivity (通过抑制无毛小鼠皮肤中的UVA引起的嗜中性粒细胞浸润的局部用皮质留类的抗炎活性的快速测定。I.测定法及其灵敏度)” Acta Derm. Venereol. 74 :15-17]。此外，经由弹性蛋白酶的弹性蛋白降解产生弹性蛋白片段，弹性蛋白片段作为有助于与老化相关联的慢性炎症状态的细胞因子 [Antonicelli F. ,Bellon G. ,DebelleL.禾口 Hornebeck W. (2007) “Elastin-elastase and inflamm-aging(弹性蛋白与炎性老化)"Curr. Top. Dev. Biol. 79 :99-155]。银屑病是慢性皮肤炎症，其原因不明。它的外观与免疫系统的组成部分介导的炎症反应相关。此病变最特有的特征是伴随淋巴细胞浸润的增生性角化损害的外观。这些损害在边缘处扩展，边缘处存在更大的增殖活性。已显示出弹性蛋白酶引起角质形成细胞增殖[Rogalski C. ,Meyer-Hoffert U. ，Proksch E.禾口 Wiedow 0. (2002) "Human leukocyte elastase induces keratinocyte proliferation in vitro and in vivo (人白细1 ^单f生蛋白酶在体外和体内引起角质形成细胞增殖)”J. Invest. Dermatol. 118 :49-54]。这些数据表明含有抑制弹性蛋白酶酶活性的化合物的真皮制剂足够近似缓解在炎症和白细胞浸润连同增加的弹性蛋白酶水平的情况下出现的受影响皮肤的症状，例如且不限于用于治疗银屑病、特应性皮炎和变应性接触性皮炎。具有包括接触性皮炎和特应性皮炎的皮炎的人
MMP[Herouy Y. ，Mellios P. ，Bandemir E. ，Dichmann S. ，Nockowski
P.，五.禾口Norgauer J. (2001)" Inflammation in stasis dermatitis upregulates
ΜΜΡ-Ι,ΜΜΡ-2 and MMP-13 expression (郁积性皮炎中的炎症上调 MMP_1、MMP_2 和 MMP-13 的表达)，，J. Dermatol. Sci. 25 :198-205 ；Devillers A. C.，van Toorenenbergen Α. W.， Klein Heerenbrink G. J. , Muldert P. G.禾口 Oranje Α. P. (2007) "Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with atopic dermatitis :a pilot study (具有特应性皮炎的患者中的升高水平的血浆基质金属蛋白酶-9 初步研究)“Clin. Exp. Dermatol. 32 :311-313 ；Miyoshi H. , Kanekura Τ. , Aoki Τ.禾口 KanzakiT. (2005)"Beneficial effects of tissue inhibitor ofmetalloproteinases-2(TIMP-2) on chronic dermatitis (金属蛋白酶-2的组织抑制剂(TIMP-2)对慢性皮炎的有益效果)” J. Dermatol. 32 :346-353]。“皮炎”的定义为引起包括接触性皮炎、特应性皮炎、敏感性皮肤和湿疹的炎症的那些皮肤病况、病症或病状。同样地，红斑痤疮是其中也涉及MMP的皮肤和/或头皮病状或病症。红斑痤疮是以血管发生和炎症的增加为特征的。血管发生是指新的血管形成的过程且其包括诸如红斑痤疮的良性状况以及诸如癌症的恶性过程。存在于组织胞外基质中的基质降解酶促进血管发生，因为它们允许新血管穿透基质。MMP代表涉及这种过程的酶的一种[SapadinA. N. , Fleischmajer R. (2006) "Tetracyclines :Nonantibiotic properties and their clinical implications (四环素非抗生素性质以及它们的临床意义)” J. Am. Acad. Derm. 54 :258-265]。另一种炎性皮肤病是大疱性类天疱疮，其引起发疱。已证实嗜中性粒细胞涉及大疱性类天疱疮中的皮肤损害的发病，且它们的作用受弹性蛋白酶的介导[Liu Z.， Shapiro S. D. , Zhou Χ. , Twining S. S. , Senior R. Μ. , Giudice G. J. , Fairley J. Α.禾口 Diaz L. Α. (2000)"Acritical role for neutrophil elastase in experimental bullous pemphigoid(嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在试验性大疱性类天疱疮中的关键作用)” J. Clin. Invest. 105 :113-123]，因此局部施用弹性蛋白酶抑制剂是减轻此疾病的皮肤症状的潜在有效治疗。抑制弹性蛋白酶对皮肤有其他影响，描述于现有技术。例如，美国专利7，211，278 描述了弹性蛋白酶抑制剂作为美容制剂中的佐剂以便抑制毛发生长、用于诸如毛发去除的应用的用途。还已知MMP涉及毛囊周围基质降解，且由此涉及脱发。特别地，细胞因子和表皮生长因子刺激在毛根的较低的上皮室(印ithelial compartment)中MMP-9的产生，这一机理控制秃发中观察到的毛细管滤泡退化[Jrrousse F.，Boisnic S.，Branchet M. C， Beranger J. Y. , Godeau G. , Breton L. , Bernard B. Α.禾口MaheY.F. (2001)" Identification of clustered cells in human hair follicle responsible for MMP-9 gelatinolytic activity :consequences for the regulation of hair growth (产生 MMP—9 明月交分角军活性的原因的人毛囊中的簇生细胞的鉴别调节毛发生长的结果)，，ht. J. Dermatol. 40 385-392]。因此，过量表达的MMP抑制在脱发过程中在延迟以及甚至预防脱发方面可能是有效的[EP 107654967]。而且，MMP活性与含胶原的组织中的瘢痕形成相关。“瘢痕形成”定义为归因于先前的损伤或由于皮肤上含胶原的组织的愈合过程的异常形态的胶原结构的形成。愈合过程由三个阶段组成(1)炎症、(2)组织形成和(3)组织重塑。愈合过程中的一个必要阶段是胞外基质降解为了细胞在受伤区域中增殖和再生细胞，使胞外基质降解是必要的。这种降解通过MMP进行。愈合过程阶段是通过不同MMP之间的平衡来调节的， 且已描述了过量的MMP活性引起慢性溃疡。例如，过量表达MMP-8可能与腿部慢性溃疡的发病机理相关联。同样地，糖尿病性溃疡是以延长的炎症、减少的胶原合成和高的MMP水平为特征的。瘢痕具有不同的起因(事故、外科手术、皮肤疾病、烧伤、痤疮、感染和一般事故)，
14但并非所有的瘢痕都是相同的。不同种类的瘢痕可以分成以下的组-平的和浅色瘢痕作为身体的天然愈合过程的结果形成的。-凹陷的瘢痕由连接到更深结构如肌肉的皮肤或由于内部组织中的脂肪的损失所形成的。这些瘢痕凹进到皮肤中并通常是损伤的结果。-肥厚性瘢痕当在愈合过程中身体产生过量的胶原时出现。这些瘢痕在皮肤表面上升高且含有不规则地组织的胶原。-瘢痕疙瘩作为在愈合过程中胶原产生失调的结果形成的。这些瘢痕不仅在皮肤表面上升高，而且它们还超出最初创伤的边界延伸并可以继续无限地生长。-痤疮瘢痕在受痤疮影响的皮肤中形成的。瘢痕可以凹进或变成瘢痕疙瘩。得过水痘的人可能具有类似的瘢痕。-拉伸瘢痕当在愈合过程中在愈合创伤周围的皮肤处于张力下时出现。起初，瘢痕可以显得正常，但在数周或数月的一段时期内可能变宽和薄。这可以在创伤接近关节并在运动过程中被拉伸时出现或它可能归因于由于通常的健康不佳或营养不良的差的愈合。-妊娠纹在皮肤被快速拉伸时，例如在怀孕或青春期生长突增过程中出现。因此，从病理观点如在纤维变性过程中愈合，以及从美容观点如在减轻由痤疮或妊娠纹引起的瘢痕外观的情况下，减少皮肤瘢痕都是期望的。抑制与瘢痕形成相关的弹性蛋白酶的潜在的益处已被描述。因此，存在在由寻常痤疮引起的瘢痕周围的区域中的弹性蛋白的降解[Dick G. F.，Ashe B. M.，Rodgers E. G.，Diercks R. C.和 Goltz R. W. (1976) "Study of elastolytic activity of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermis in acne vulgaris and in normal skin(寻胃1 和正常皮肤中的丙酸杆菌属痤疮和葡萄球菌表皮的弹性组织离解的研究)”Acta Derm. Venereol. 56 :279-282]。因此，弹性蛋白酶抑制剂作为局部施用以预防受痤疮影响的皮肤中瘢痕的出现的制剂中的佐剂将是有效的。此外，美国专利5，922，319描述了应用弹性蛋白酶抑制剂以预防在眼外伤的情况下角膜上的瘢痕形成。还描述了在脂肪细胞增殖和分化过程中，MMP被过量表达[Traurig Μ. T.，Permana P. A. , Nair S. ,Kobes S. ,Bogardus C.禾口Baier L. J. (2006)"Differential expression of matrix metalloproteinase 3(MMP3) inpreadipocytes/stromal vascular cells from nonobese nondiabetic versus obesenondiabetic Pima Indians (来自非月巴胖的非糖尿病的Pima印第安人对肥胖的非糖尿病Pima印第安人的前脂肪细胞/基质血管细胞中的基质金属蛋白酶3(MMP3)的差异表达)"Diabetes 55:3160-3165]。因此，受蜂窝组织影响的皮肤的胶原网络被破坏,其是橙皮皮肤外观的原因之一。因此，用能够刺激胶原合成的化合物补充皮肤将有助于减少这种胶原破坏并成为有效的抗峰窝组织治疗。抑制弹性蛋白酶还有助于缓和胶原降解的效果，例如预防作为老化的结果的斑点的出现以及改善皮肤不规则性例如以蜂窝组织为特征的橙皮皮肤。MMP活性还是造成环绕淋巴管和血管的胞外基质结构破坏的原因。血管周围的基质退化允许被动血管舒张，被动血管舒张被毛细管视见度(capillary visibility)或毛细血管扩张、或酒糟鼻(couperosis)所取代。此外，此微细管被动扩张可能导致局部血管破裂，局部血管破裂可以被眶周区域中的眼袋或黑眼圈所取代。此外，MMP对脉壁力学性质有影响，其可以使脉变脆并因此导致静脉曲张的发展。
除了 MMP与组织基质降解的关系之外，已表明MMP还涉及与结缔组织或基底膜基质的异常代谢同时发生的不同的病变，所述结缔组织或基底膜基质的异常代谢诸如关节炎 (类风湿关节炎、骨关节炎等)、骨病(骨质疏松等)、异位血管发生、多发性硬化、瘤转移和组织溃疡(角膜、胃、表皮等)[EP 0927161B1]。因此，MMP抑制剂可能在治疗和预防由组织基质的异常代谢引起的那些病状中有效。由此，可以理解皮肤、粘膜和/或头皮中的胶原和弹性蛋白纤维的存在的重要性以及保持或甚至增强它们的存在的重要性。因此，拥有效果是针对保持皮肤中胶原和/或弹性蛋白的水平和完整性以及保持皮肤的光滑和紧绷的外观，减轻、延迟和/或预防老化和/或光老化的体征的可获得的产品是重要的。保留皮肤中升高的弹性蛋白和/或胶原含量或增加皮肤中弹性蛋白和/或胶原含量可以以多种不同方式来获得。一方面，可以使用抑制基质蛋白酶的物质。然而，另一方面，还可能使用增加胶原和/或弹性蛋白合成以便通过重新合成来对抗此蛋白酶引起的胶原和/或弹性蛋白降解的负面效果的物质。伴随年龄增加的重新蛋白合成的减少在此可能通过使用增加胶原和/或弹性蛋白合成的活性成分至少部分地补偿。在本发明上下文中，术语“老化”和“老化皮肤”用于描述皮肤外观中可见的改变以及通过触摸可感觉到的那些的出现，诸如例如以及从非限制的意义来说皱纹，细线，粗糙， 表情线，妊娠纹，不连接性，沟，松弛，诸如面颊下垂、眼袋、双下巴的皮肤下垂，孔径增加，弹性丧失，回弹性丧失，稳固性丧失，弹性组织变性，反常分化，角化过度，角化病，诸如斑点， 红化或眼袋的皮肤颜色改变，诸如老人斑、黄褐斑或雀斑的色素沉着过度区域的出现，光滑度的丧失，橙皮皮肤，胶原结构的丧失以及角质层的其它组织学变化、真皮、表皮、血管系统的其它组织学变化(例如蜘蛛脉(spider vein)或毛细血管扩张的出现)或接近皮肤的那些组织的其它组织学变化。皮肤老化是具有两个主要组分的过程按时间顺序的，其是由于时间的流逝，以及光诱导的，其是由于暴露于紫外(UV)辐射的水平且其被称为光老化。诸如暴露于烟草烟雾、暴露于污染物和如冷和/或风的气候条件的一些环境因素的总和也是造成皮肤老化的原因。在现有技术中存在具有弹性蛋白酶抑制活性的各种蔬菜提取物[例如，JP 11-246386、JP 2000-072649、JP 11-279041、U. S. 6，395，261、U. S. 6，238，674]、以及具有此活性的合成化合物[U. S. 4，643，991、U. S. 5，008，245、U. S. 5，162，307、U. S. 5，189，178]的描述。特别地，美国专利4，665，053描述了富含丙氨酸和脯氨酸的合成脂肽、特别是含有 L-Ala-L-Ala 二肽的脂肽作为弹性蛋白酶抑制剂。在增加胶原合成方面经常提及并因此是现有技术的单个物质例如是以下的活性成分例如，抗坏血酸及其衍生物，特别例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠和抗坏血酸α-和β-葡糖苷；视黄醇及视黄醇衍生物，例如视黄酸、视黄醛、视黄醇、醋酸视黄酯或棕榈酸视黄酯；或蔬菜提取物，诸如例如芦荟属(Aloe species)和积雪草属(Centella species)的提取物。此外，频繁用于刺激胶原合成的活性成分还包括肽物质及其衍生物，诸如例如肉碱、肌肽、肌酸、matrikine肽(例如赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰丝氨酸)和另外的肽结构，例如棕榈酰化五肽(例如来自kderma/Croda的Matrixyl )或具有商品名Vincip印tide(来自Vincience，法国)的低聚肽。此外，例如亚洲积雪草酸、羟基积雪草酸(madecassic acid)、羟基积雪草苷(madecassoside)、积雪草皂苷、积雪草(Centella asiatica)提取物、烟酰胺、变胞藻黄素、诸如来自酵母和燕麦的葡聚糖、诸如染料木黄酮和大豆黄素的大豆提取物和大豆异黄酮、芸香苷、白杨素、桑色素、槟榔子生物碱(betel nut alkaloid)、毛喉素、桦木酸、车前属(Plantago species)提取物、TGF-β、 银杏(Ginkgo biloba)提取物、谷氨酰胺和乙醇酸的化合物被用作胶原合成刺激剂。本发明描述了在皮肤、粘膜和/或头皮中有效抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的含未编码的氨基酸的合成肽。现有技术中不存在在皮肤、粘膜和/或头皮中呈现弹性蛋白酶抑制活性和/或刺激胶原合成的在其序列中带有未编码的氨基酸的肽。使用未编码的氨基酸使其很难被蛋白酶识别，增加含未编码的氨基酸的肽的半衰期。肽的半衰期的此增加延长了它们抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的效力。因此，尽管大量现有化合物和/或提取物在皮肤、粘膜和/或头皮中具有抗降解胶原或弹性蛋白的酶的活性或具有刺激(estimulating)胶原或弹性蛋白的内源合成的潜力，仍需要鉴定比现有技术中已知的那些更有效和更具选择性的新的弹性蛋白酶抑制剂和 /或胶原合成刺激剂。发明详述本发明提供了上文所提及的问题的解决方法。令人吃惊地，本发明的申请人发现某些带有未编码的氨基酸的合成肽具有在皮肤、粘膜和/或头皮中抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的显著效力且因此对于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/ 或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的任何病况、病症和/或疾病是有用的。为便于理解本发明，包括了如在本发明上下文使用的一些术语和表达的含义。在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur. J. Biochem. (1984) 138 :9_37 和 J. Biol. Chem. (1989)264 :633-673 中指定的规则。由此，例如 Gly 表示 NH2-CH2-COOH, Gly-表示 NH2-CH2-CO-, -Gly 表示-NH-CH2-COOH 且-Gly-表示-NH-CH2-C0-。因此，表示肽键的连字符当置于该符号右边时从氨基酸的1_羧基除去0H(此处以常规的非电离形式表示)以及当置于该符号左边时从氨基酸的2-氨基除去H ；两种变更可以应用于同一符号(见表1)。
权利要求
1.一种通式⑴的肽R1 -Wp-Xn-AA 1 -AA2-AA3-AA4-Ym-R2 (I)其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐，其特征在于氨基酸AApAA2和AA4的至少一个是未编码的，且特征在于 AA1选自由-Arg-、-Phg-和-Nle-组成的组或是键； AA2 选自由-Ala-、-Phg-, -Cit-和-Nle-组成的组； AA3选自由-Trp-、-Val-和-Tyr-组成的组； AA4选自由-Phg-和-Gly-组成的组； W、X和Y独立地选自由编码的或未编码的氨基酸组成的组； P、η禾口 m在 禾口 1之间的范围内；R1选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和民-co组成的组；&选自由-NR3R4、-OR3和-SR3组成的组；其中民和R4独立地选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基组成的组；其中&选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组；且条件是当AA1是键时，AA2是-Phg-且AA3是-Trp-。
2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于R1选自由H和&-C0-组成的组、其中&选自由取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24 炔基、取代的或未取代的C3-C24环烷基、取代的或未取代的C5-C24环烯基、取代的或未取代的C5-Cm环炔基、取代的或未取代的C6-C3tl芳基、取代的或未取代的C7-Cm芳烷基、具有3-10 个环成员的取代的或未取代的杂环基以及具有2至M个碳原子和1至3个不同于碳的原子和1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。
3.根据权利要求2所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酮基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、油酰基和亚油酰基组成的组。
4.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于&是-NR3R4或OR3，其中R3和R4 独立地选自由H、取代的或未取代的C1-Cm烷基、取代的或未取代的C2-Cm烯基、取代的或未取代的C2-Cm炔基、取代的或未取代的C3-Cm环烷基、取代的或未取代的C5-Cm环烯基、取代的或未取代的C5-C24环炔基、取代的或未取代的C6-C3tl芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子和1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。
5.根据权利要求4所述的肽，其特征在于R3和R4独立地选自由H、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基组成的组。
6.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于AA2和AA4是Wig。
7.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰和棕榈酰组成的组，AA1是-L-Arg-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是-L_Tyr-，AA4 是-L-Phg-或-D-Phg-，且&是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于札选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Nle-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是_L_Tyr-， AA4是-L-Phg-或-D-Phg-，且民是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、 己基、十二烧基禾口十六烧基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于札选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Arg-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是-L_Trp-， AA4是-L-Phg-或-D-Phg-，且民是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、 己基、十二烧基禾口十六烧基。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Nle-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是-L_Trp-， AA4是-L-Phg-或-D-Phg-，且民是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、 己基、十二烧基禾口十六烧基。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Arg-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是-L_Val-， AA4是-L-Phg-或-D-Phg-，且民是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、 己基、十二烧基禾口十六烧基。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Phg-或-D-Phg-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3 是-L-Trp-，AA4是-L-Phg-或-D_Phg-，且&是-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自H、 甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于札选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是键，AA2是-L-Phg-或-D-Phg-，AA3是-L_Trp-，AA4 是-L-Phg-或-D-Phg-，且&是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基、月桂酰、 肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA1是-L-Arg-，AA2是-L-Phg-或-D_Phg-，AA3是-L_Val-， AA4是-L-Gly-，且&是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基禾口十六烧基。
15.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R1选自由H、乙酰基和棕榈酰组成的组且&选自由-OH和-NH2组成的组。
16.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于ρ、η和m是0。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐，用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮。
18.根据权利要求17所述的肽，用于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的那些皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病。
19.根据权利要求17所述的肽，用于治疗、预防和/或护理从刺激胶原合成获益的那些皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病。
20.根据权利要求18所述的肽，其中弹性蛋白酶活性是在皮肤、粘膜和/或头皮中产生的。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理是通过所述肽的局部应用或透皮应用来进行。
22.根据权利要求21所述的肽，其中所述局部或透皮应用是通过离子电渗疗法、超声促渗、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、借助于压力的无针注射、微电贴剂或其任何的组合来进行的。
23.根据权利要求17至20中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理是通过所述肽的口服施用来进行的。
24.根据权利要求17至18中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理增加皮肤弹性。
25.根据权利要求17或19中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理减少或消除面部皱纹。
26.根据权利要求17至23中任一项所述的肽，其中所述病况、病症和/或疾病选自由皱纹、表情皱纹、妊娠纹、皮肤老化、皮肤光老化、创伤愈合障碍、溃疡、糖尿病性溃疡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痤疮、蜂窝组织、橙皮皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化病、 炎症、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、敏感性皮肤、湿疹、大疱性类天疱疮、龈炎、牙周炎、皮肤癌、肿瘤侵袭、瘤转移、毛细血管扩张、酒糟鼻、静脉曲张、黑眼圈、眼袋、秃发和脱发、红斑痤疮和/或银屑病组成的组。
27.根据权利要求17所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理减轻、延缓和/或预防老化和/或光老化的体征。
28.根据权利要求17所述的肽，用于头发治疗或头发保健。
29.根据权利要求17所述的肽，用于治疗和/或护理身体的皮肤或用于身体保健。
30.一种制备根据权利要求1至16中任一项的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法是在固相上或在溶液相中进行的。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于游离氨基的保护基选自由Boc、Fmoc, Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde 和 Adpoc 组成的组，游离羧基的保护基选自由tBu、Bzl、ChX、All、Dmab、2-苯基异丙基、Fm和Trt的酯组成的组，精氨酸侧链用选自由AllocJosJmcJbf、硝基和Mtr组成的组的保护基来保护，色氨酸侧链用选自由R)r、 Boc和Mts组成的组的保护基来保护或无保护地使用，并且酪氨酸侧链用选自由2-BrZ、 tBu、All、Bzl和2，6-二 ClZ组成的组的保护基来保护。
32.美容组合物或药物组合物，包括美容上或药学上有效量的至少一种根据权利要求 1至16中任一项所述的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂或美容上或药学上可接受的佐剂。
33.根据权利要求32所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽的浓度相对于所述组合物总重量，按重量计在0. 000001%和20%之间。
34.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽的浓度相对于所述组合物总重量，按重量计在0. 0001%和5%之间。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、 其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐掺入到美容上或药学上可接受的递送系统或持续释放系统，所述美容上或药学上可接受的递送系统或持续释放系统选自由脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、小粒子、毫米粒子、微粒、纳米粒子和固态脂质纳米粒子组成的组。
36.根据权利要求35所述的组合物，其特征在于所述微乳液是具有反胶团的内部结构的油包水微乳液。
37.根据权利要求32至36所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐被吸附到选自由滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精组成的组的美容上或药学上可接受的固体有机聚合物或固体矿物基质上。
38.根据权利要求32至37所述的组合物，其特征在于所述组合物是选自由霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳霜凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发精、润发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、 喷雾剂、气溶胶、胶囊、明胶胶囊、片剂、糖衣片剂、粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、 多糖薄膜、胶冻和明胶组成的组的制剂。
39.根据权利要求32至38所述的组合物，其特征在于所述组合物是选自由遮瑕膏、粉底、卸妆液、卸妆乳、眼影、唇棒、唇彩、护唇膏和唇粉组成的组的产品。
40.根据权利要求32至38所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐被掺入织物、无纺织物或医学装置中。
41.根据权利要求40所述的组合物，其特征在于所述织物、无纺织物或医学装置选自由绷带、纱布、衬衫、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床单、擦拭巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、贴剂、微电贴剂和面罩组成的组。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括美容上或药学上有效量的选自以下组的至少一种佐剂弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激剂或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、 NO合酶的抑制剂、5 α还原酶的抑制剂、赖氨酰基羟化酶和/或脯氨酰基羟化酶的抑制剂、 抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗空气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、 保湿剂、保持水分的物质、α羟酸、β羟酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、颜料或着色剂、染料、胶化聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、能够减轻或治疗眼袋的剂、表皮脱落剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮高分子合成和/或能够抑制或预防它们降解的剂、刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激饰胶蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防卫素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、 刺激水通道蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激sirtuin 合成的剂、刺激角质层的脂质和组分合成的剂、刺激神经酰胺合成的剂、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制如组织蛋白酶G的丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、 刺激角质形成细胞分化的剂、刺激脂肪细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于敏感性皮肤的治疗和/或护理的剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、 调节皮脂产生的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、抗蜂窝组织剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激上皮再形成的剂、协助上皮再形成的剂、细胞生长因子、镇静剂、抗炎剂、 麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制剂或减缓剂、防腐剂、香料、螯合剂、蔬菜提取物、精油、海洋提取物、获自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物和防晒剂、有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
43.根据权利要求42所述的组合物，其特征在于所述活性剂具有合成来源或是蔬菜提取物或其是通过生物发酵过程获得的。
44.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由活性羰基类物质猝灭剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂组成的组。
45.根据权利要求44所述的组合物，其特征在于所述活性羰基类物质猝灭剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂选自由三肽-1和二氨基丙酰基三肽-33组成的组。
46.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由抗皱剂和/或抗老化剂组成的组。
47.根据权利要求46所述的组合物，其特征在于所述抗皱剂和/或抗老化剂选自由五肽-18，乙酰基六肽-8，乙酰基七肽-4，乙酰基八肽-3，乙酰基四肽_5，乙酰基三肽-30瓜氨酸，二甲基甲氧基色原烷醇，二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯，二氨基丙酰基三肽-33，假交替单胞菌(I^eudoalteromonas)发酵提取物、假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸和三肽-1的混合物，以及水解小麦蛋白、水解大豆蛋白和三肽-1 的混合物组成的组。
48.根据权利要求46所述的组合物，其特征在于所述抗皱剂和/或抗老化剂选自由三肽-10瓜氨酸，乙酰基六肽-30，盐酸赖氨酸、卵磷脂和三肽-10瓜氨酸的混合物，以及盐酸赖氨酸、卵磷脂和三肽-9瓜氨酸的混合物组成的组。
49.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由抗蜂窝组织剂、 脂解剂和/或静脉紧张剂组成的组。
50.根据权利要求49所述的美容组合物或药物组合物，其特征在于所述抗蜂窝组织剂、脂解剂和/或静脉紧张剂选自由咖啡因、七叶皂苷和肉碱组成的组。
全文摘要
通式(I)R1-Wp-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-Ym-R2的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或它们的美容上或药学上可接受的盐，制备方法、含有它们的美容组合物或药物组合物以及它们用于治疗、预防和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病的用途。
文档编号C07K5/08GK102317307SQ201080007797
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月16日
发明者A·菲尔勒蒙蒂埃尔, 塞莱马 C·卡雷诺, J·塞伯里安普切, N·加西亚桑斯, N·阿尔米尼亚纳多梅内克, W·凡丹内斯特 申请人:利普泰股份公司