专利名称：6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种6，6_ 二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮的制备方法。
背景技术：
丙肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因，新的丙肝病毒感染者逐年增加，并成为世 界范围内接受肝移植的首要原因。丙型肝炎病毒的标准治疗方案(聚乙二醇干扰素联合病 毒唑)在疗效方面不令人满意，其副作用有时亦可导致治疗中止。随着对着对病毒生命周 期和蛋白质结构的深入了解，目前已研发出以病毒复制位点为靶点的新型药物，通过与现 行的标准治疗方案的结合使用，能够使持续答应率升高一倍。6，6_二甲基-3-氧杂双环[3. 1.0]己烷_2，4_二酮是国外制药公司生产该类新型 药物的重要中间体。目前，已见文献报道制备6，6-二甲基-3-氧杂双环[3. 1.0]己烷-2， 4-二酮的方法为一、采用第一菊酸乙酯为原料在丙酮为溶剂中经高锰酸钾氧化，再由亚 硫酸钠还原得3，3_二甲基-1，2-环丙烷二羧酸，再由乙酸酐闭环合成6，6_二甲基-3-氧杂 双环[3. 1.0]己烷-2，4-二酮(Tetrahedron Asymmetry，1996，7 (11)，3169 3180)。二、申 请号为200610046581. 8，发明名称为“6，6-二甲基-3-氧杂双环[3. 1.0]己烷_2，4_ 二酮 的合成方法，
公开日为2006年5月17日，公开号为CN101020680A的专利对第一种方法进行 了改进1.以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠 在酸性介质中还原，用NaOH和水水解，生成3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；2.将3，3- 二 甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中脱水闭环生成6，6_ 二甲基-3-氧杂 双环[3. 1.0]己烷-2，4-二酮。这种方法用焦亚硫酸钠代替亚硫酸钠后，降低了酸的用量。 这种工艺方法，生产时需使用大量的有机溶剂，而且用焦亚硫酸钠进行还原时会产生大量 的二氧化硫气体。所以，该工艺存在多个缺点1、在工业化生产中使用大量的有机溶剂，造 成生产成本过高，后处理困难；2、反应路线长，需经过氧化、降解、水解、酸化、环合等五步反 应；3、反应过程中需要使用焦亚硫酸钠(或亚硫酸钠)，会产生大量的二氧化硫气体，对环 境造成较大的危害。
发明内容
本发明的目的是提供一种6，6_ 二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷_2，4_ 二酮的 制备方法，以克服现有技术存在的大量使用有机溶剂造成生产成本过高，后处理困难，反应 路线长的问题。本发明采用的技术方案为一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3. 1.0]己烷_2，4_ 二 酮的制备方法，包括以下操作步骤步骤1，以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；步骤2，将3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6- 二 甲基-3-氧杂双环[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮。其中，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2. 5 5倍，硫酸的用量 为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5 10倍。进一步，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3 4倍，硫酸的用 量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7 8倍。其中，乙酸酐的用量为原料3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1 3 倍；乙酸钠的用量为原料3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0. 1 0. 5倍。进一步，乙酸酐的用量为原料3，3_ 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2 倍；乙酸钠的用量是以原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0. 2倍。步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温度为50 60°C，水解时的温度为70 80°C。步骤2中的反应温度为140 180°C。本发明的有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的 成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了 对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有 利于工业化生产。
图1是对利用本发明方法制备出产物进行检测得到的质谱图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。实施例1向2000L反应釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅 拌过程中分批加入3%Kg(2500mol)高锰酸钾，平均分二十批加入，加料时控制反应温度 在30 50°C之间，加完后将混合物在50 60°C的条件下反应2小时，再向反应釜中加入 1225kg(IOOOOmol)浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70 80°C反应12 小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30 分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取 得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧 酸 136Kg，收率 86%。向另一 300L反应釜中先加入51Kg(500mol)乙酸酐，搅拌下加入79Kg (500mol) 3， 3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和20. 5Kg(250mol)无水乙酸钠，待釜内物质混合均勻后，将 釜内温度升至140°C回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10°C /h的升温 速率继续升温，釜内温度升至170°C 180°C时停止加热，在10001 20001 条件下蒸出 产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得到6，6_ 二甲基-3-氧杂双环[3. 1.0] 己烷-2，4- 二酮 45. 5Kg,收率 65 %。
实施例2向2000L反应釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅 拌过程中分批加入790Kg(5000mol)高锰酸钾，平均分四十批加入，加料时控制反应温度 在30 50°C之间，加完后将混合物在50 60°C的条件下反应2小时，再向反应釜中加入 612. 5Kg(5000mol)浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70 80°C反应12 小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30 分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取 得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧 酸 14!3Kg，收率 90. 5%0向另一 500L反应釜中先加入127. 5Kg(1250mol)乙酸酐，搅拌下加入 79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和12. 3Kg(150mol)无水乙酸钠，待釜内物 质混合均勻后，将釜内温度升至140°C回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后 以10°C /h的升温速率继续升温，釜内温度升至170°C 180°C时停止加热，在10001 2000 条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6，6-二甲基-3-氧 杂双环[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮47. 6Kg，收率68 %。实施例3向3000L反应釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅 拌过程中分批加入474Kg(3000mol)高锰酸钾，平均分二十四批加入，加料时控制反应温度 在30 50°C之间，加完后将混合物在50 60°C的条件下反应2小时，再向反应釜中加入 980kg(8000mol)浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70 80°C反应12小 时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分 钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得 有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸 150Kg，收率 95%。向另一 300L反应釜中先加入IOIg (IOOOmol)乙酸酐，搅拌下加入 79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和8. 2Kg (IOOmol)无水乙酸钠，待釜内物 质混合均勻后，将釜内温度升至140°C回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后 以10°C /h的升温速率继续升温，釜内温度升至170°C 180°C时停止加热，在10001 2000 条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6，6_ 二甲 基-3-氧杂双环[3. 1.0]己烷-2，4-二酮47. 6Kg，收率68%。实施例4向2000L反应釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅 拌过程中分批加入63Ig(4000mol)高锰酸钾，平均分三十二批加入，加料时控制反应温度 在30 50°C之间，加完后将混合物在50 60°C的条件下反应2小时，再向反应釜中加入 857. 5Kg(7000mol)浓度为80%的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70 80°C反应12 小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30 分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取 得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧 酸 14^(g，收率 91. 8%0
向另一 500L反应釜中先加入15;3Kg(1500mol)乙酸酐，搅拌下加入 79Kg (500mol) 3，3- 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和4. IKg (50mol)无水乙酸钠，待釜内物质 混合均勻后，将釜内温度升至140°C回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后 以10°C /h的升温速率继续升温，釜内温度升至170°C 180°C时停止加热，在10001 2000 条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6，6_二甲基-3-氧 杂双环[3. 1.0]己烷-2，4-二酮46. 2Kg，收率66%。对利用本发明方法制备出的产品进行检测，得到图1所示的质谱图，该质谱图显 示，在m/z = 140. 59呈现弱的分子离子峰，在m/z = 111.72呈现出M-CO的碎片峰，在m/z =95. 77呈现较强的M-CO2的碎片峰，在m/z = 66. 72呈现M-HC2O3的基峰。由此图可以证 明，利用本发明方法制备出的产品为6，6_ 二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。 图中，横坐标表示离子的质荷比(m/z)值，纵坐标表示离子流的相对丰度。
权利要求
1.一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷_2，4-二酮的制备方法，其特征在于， 包括以下操作步骤步骤1，以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生 成3，3_ 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；步骤2，将3，3_ 二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6_ 二甲 基-3-氧杂双环[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述高锰酸钾的用量为原料第一菊 酸乙酯摩尔为基数的2. 5 5倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5 10倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述高锰酸钾的用量为原料第一菊 酸乙酯摩尔为基数的3 4倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7 8倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲 基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1 3倍；乙酸钠的用量为原料3，3- 二甲基-1，2-环 丙烷二羧酸摩尔为基数的0. 1 0. 5倍。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲 基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍；乙酸钠的用量是以原料3，3- 二甲基-1，2-环丙 烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温 度为50 60°C，水解时的温度为70 80°C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2中的反应温度为140 180°C。
全文摘要
本发明提供一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法先以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；再将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。其有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有利于工业化生产。
文档编号C07D307/93GK102127040SQ20101061708
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者刘建韬, 别国军, 惠培华, 杜渭松, 胡明刚, 高媛媛 申请人:西安彩晶光电科技股份有限公司