专利名称：利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸 (或扁桃酸衍生物)的拆分方法。
背景技术：
扁桃酸(或扁桃酸衍生物)是一种重要的医药和染料合成中间体，在生物和化学合 成中有着广泛的应用，光学活性的扁桃酸是合成许多手性药物的重要中间体，如R-扁桃酸 用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿 急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。此外，手性扁桃酸还是一种重要的手性拆 分剂。手性扁桃酸的制备方法主要有
1. 生物转化法生物转化合成光学活性扁桃酸，其原理是利用一些微生物如酵母 菌等做催化剂直接催化合成光学活性扁桃酸，主要的反应类型有底物苯乙酮酸降解和扁桃 腈水解两类。李忠琴等以苯乙酮酸和苯乙酮酸甲酯为底物，筛选出具有不对称合成R-扁桃 酸及其甲酯活性的酵母菌s. cl,以此菌为出发菌株，进一步采用紫外和微波复合诱变技术， 分别筛选获得突变菌S. cl-MA 16和S. cl-ΜΕΙΟ，扁桃酸产率为99. 0%，R-扁桃酸ee值为 99. 8%。生物转化法所得到的产物无需拆分，可有效提高产率，降低成本，具有很好的应用 前景，但需要培养生物活性的酶和微生物，且工业规模化生产有一定难度。2.化学法化学法制备是在手性催化剂作用下通过不对称水解、不对称还原或不 对称分子内氢转移合成光学活性扁桃酸。Blacker等以TMSCN为氰化剂，Jacobsen为催化 齐IJ，通过氰化和水解两步不对称直接合成手性扁桃酸。此类反应需要手性催化剂，其价格比 较高。3.酶催化拆分法酶催化拆分属动力学拆分方法，其原理是利用酶对特定光学异 构体的专一性，催化某一对映体优先反应，再利用物理化学性质差异实现对映体分离。酶催 化拆分法如何提取出活性单一对映体，选育高效、专一的微生物菌种，提高酶自身稳定性， 都是目前迫切需要解决的问题。4.非对映体盐结晶拆分法非对映体盐结晶法是目前工业上应用最广泛的一 种拆分技术。使用该方法拆分扁桃酸的拆分试剂主要有生物碱(麻黄碱、辛可宁、士的宁、 吗啡)、手性胺(2-氨基-1- 丁醇、L-苯乙胺等)、氨基酸及其衍生物等，其中生物碱、2-氨 基-1- 丁醇等具有良好的拆分效果，如用麻黄碱、辛可宁和2-氨基-1- 丁醇做拆分试剂， D-扁桃酸收率可达到85%、80%和75% 85%，但由于上述拆分剂的价格昂贵或受药物 管制，这些方法未能得到广泛应用，但此方法是为数不多的可以实现工业化生产的方法。5.其他一些方法电化学法、萃取拆分法、色谱拆分法、电泳拆分法共同特点是拆 分规模很小，只能作为实验室的一种检测手段，实现工业化生产很困难。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低廉、环保，手性拆分剂可以回收重复利用、产品收 率、纯度高并且适合工业化生产的扁桃酸或扁桃酸衍生物的制备方法。为实现本发明目的，技术方案如下
本发明所述的扁桃酸衍生物具有如下结构通式本发明将其简写为(RS-1)，
权利要求
1.利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，通过如 下步骤实现(一)外消旋扁桃酸或外消旋扁桃酸衍生物RS-I与氨基醇手性拆分剂(S)-2在无机碱 性物质水溶液中反应，抽滤得到固体S-1-S-2 ；(二)抽虑S-1-S-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到(S)-2无机酸盐，有机相得到混旋 扁桃酸或扁桃酸衍生物；(三)固体S-1-S-2经过酸化，萃取，有机相得到S-扁桃酸或扁桃酸衍生物(S)-I^K 相得到(S)-2无机酸盐；(四)第二步与第三步的(S)-2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到(S) -2 ；(五)第二步得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物在无机碱性物质水溶液中与氨基醇手 性拆分剂(R) "2反应，抽滤得到固体R-1-R-2 ；(六)抽虑R-1-R-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到(R)_2无机酸盐，有机相得到混旋 扁桃酸或扁桃酸衍生物；(七)固体R-1-R-2经过酸化，萃取，有机相得到R-扁桃酸或扁桃酸衍生物(R)-l，水相 得到(R)-2无机酸盐；(A)第六步与第七步的(R) -2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到(R) -2 ； 所述的外消旋扁桃酸衍生物具有如下结构通式本发明将其简写为RS-1，
2.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步 骤(一)或步骤(五)中，外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物(S) -2或(R) -2 无机碱性物质摩尔 比为1:0. 5 0.7:0. 3 0.5 ；反应温度优选300C 100°C。
3.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步通式II骤(二)中或步骤(六)中，母液酸化调pH=2 3。
4.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步 骤(三)中或步骤(七)中，用酸酸化固体S-1-S-2或R-1-R-2调pH=3 4。
5.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，萃取所用有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
6.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
7.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，所用的无机碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
8.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，将步骤(六)得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物循环到步骤(一)进行拆分。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种手性拆分剂制备扁桃酸(或扁桃酸衍生物)的方法，尤其涉及一种利用手性氨基醇制备扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法。该方法以外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物为原料，通过加入手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，经过S-氨基醇与R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)、R-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)。该方法产品收率高、纯度好、成本低廉、绿色环保，是一种成本低廉的环境友好路线，适合工业化生产。
文档编号C07B57/00GK102126944SQ20101058751
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者任清华, 刘宏民, 牛建锋, 王卫娜, 王培 , 赵兵, 赵鹏, 郑甲信 申请人:郑州大学