专利名称：(1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法
技术领域：
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种(li ,2/ )-l-对甲砜基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇(I)的合成方法。
背景技术：
对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成抗菌素甲砜霉素 (Thiamphenicol)和氟甲砜霉素(Florfenicol)等药物的关键手性中间体。其结构式如
下式(I)所示
权利要求
1.一种(li ,2/ )-l_对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)的合成方法，其特征在 于具体步骤如下(1)在干燥剂的存在下，对甲砜基苯甲醛(II)与胺在有机溶剂中进行缩合反应， 制得化合物(III)；(2)在催化剂的作用下，化合物(III)与重氮乙酸乙酯在有机溶剂中，并在惰性气 体的保护下进行吖啶化反应，生成化合物(IV)；(3)化合物(IV)有机溶剂中经还原得化合物(V)；(4)在酸的作用下，化合物(V)在有机溶剂中同时进行开环反应与脱保护反应， 得(Ii ,2/ )-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。
2.如权利要求1所述的(Ii ,对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于反应步骤(1)中，胺为C3 C24脂肪胺、芳胺或二芳基甲胺；所 用的干燥剂为MgS04、Na2S04、CaSO4或CaCl2,对甲砜基苯甲醛与干燥剂的摩尔比为 1:0.01-100 ；对甲砜基苯甲醛与胺的摩尔比为1:0.5 2;有机溶剂为卤代烷烃类、醇类或 酯类溶剂；反应温度为0°c 100°C，反应时间为0.5 48小时。
3.如权利要求2所述的(Ii ,对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于，反应步骤(1)中，胺为二芳基甲胺，对甲砜基苯甲醛(II)与胺的 摩尔比为1:1 1.5;所用的干燥剂为MgSO4;对甲砜基苯甲醛(II)与干燥剂的质量比为 1:2-20 ；有机溶剂是二氯乙烷；反应温度是25 40°C ；反应时间为12 20小时。
4.如权利要求1所述的(Ii ,对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于反应所用的催化剂为联奈酚类似物与硼酸酯在有机溶剂中原位反应 生成；其中，联奈酚类似物为及-1,1’-联-2-萘酚、(2/ )-⑴-3,3’-二苯基-[2,2’-联二 萘]-1,1’-二醇或(3/ )-⑴-2,2’ - 二苯基-[3,3，- 二菲]-4,4’ _ 二醇；硼酸酯为硼酸 三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯或硼酸 三苯酯；联奈酚类似物与硼酸酯的摩尔比为1:0.5 50;原位反应用的有机溶剂为四氢呋 喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反应温度为25 120°C，反应时间为 0.1 24小时;所述吖啶化反应中，化合物(III)与催化剂的摩尔比为1:0.0001 0.5 ；化合 物(III)与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5 5 ；有机溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反应温度是-80°C 100°C，反应时间为0.1 24小时。
5.如权利要求1所述的(1兄对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于步骤(2)中，所述催化剂由(2/ )-(+)-3,3’_ 二苯基-[2,2’-联二 萘hi,1’-二醇与硼酸三苯酯在有机溶剂中原位反应生成；所用有机溶剂为四氢呋喃、氯 仿或甲苯；反应温度为50 80°C，反应时间为0.5 2小时；化合物(III)与催化剂的摩尔 比为1:0.001 0.05,化合物(III)与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1 1.2,有机溶剂为甲苯，反 应温度为_40°C 30°C，反应时间为2 12小时。
6.如权利要求1所述的(li ,2/ )-l-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成方 法，其特征在于反应步骤(3)中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化 铝锂；所用有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚或二氧六环；化合物(IV)与还原 剂的摩尔比为1:0.25 20 ；反应温度是_50°C ~100°C,反应时间为0.1 24小时。
7.如权利要求1所述的(li ,2/ )-l-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成方法，其特征在于反应步骤(3)中，所用还原剂为硼氢化锂，所用有机溶剂是四氢呋喃， 化合物(IV)与还原剂的摩尔比为1:3 10，反应温度为50 80°C，反应时间为5 10小 时。
8.如权利要求1所述的(Ii ,对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于反应步骤(4)中，反应所用的酸为矿酸或有机酸的水溶液，其中，矿 酸为硫酸、盐酸、硝酸、亚硝酸或磷酸，有机酸为C^CfJg肪酸、芳烷酸、C^C6脂肪磺 酸、C^C6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、Q C6脂肪亚磺酸或芳烷亚磺酸；酸的水溶液的质 量浓度为 100% ；化合物(V)与酸的摩尔比为1:0.1 20 ；所用有机溶剂是四氢呋 喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六环；反应温度是0°C 120°C ；反 应时间为0.1 96小时。
9.如权利要求1所述的(Ii ,对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于反应步骤(4)中，酸为矿酸水溶液，其质量浓度为 100%，有 机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六环，反应温度为 250C -IOO0C,反应时间为1-24小时。
全文摘要
本发明属于化学药物技术领域，具体为一种(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)的合成方法。该方法包括1.对甲砜基苯甲醛(II)与伯胺缩合制得化合物(III)。2.在催化剂的作用下，化合物(III)与重氮乙酸乙酯进行吖啶化反应，生成化合物(IV)。3.化合物(IV)经还原得化合物(V)。4.在酸的作用下，化合物(V)一锅法发生开环反应与去保护反应即得(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。本发明方法设计新颖，路线简短，条件温和，操作简便，对映选择性较好，收率高，具有良好的工业化生产前景。
文档编号C07C317/32GK102010355SQ201010540209
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月11日 优先权日2010年11月11日
发明者李峰, 汪忠华, 陈芬儿 申请人:复旦大学