专利名称：(2r)-(1,4-二氧六环-2-基)-n-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲 基甲氨盐酸盐的合成工艺。
背景技术：
酪氨酸酶抑制剂是黑色素生成过程中的主要限速酶，其活性与黑色素的合成量成 正相关(李娜，鲁晓翔·食品工业科技，2010,31 (07)，407-409)。(2R)-(1，4_ 二氧六环-2-基)_N_甲基甲氨盐酸盐是合成一种酪氨酸酶抑制剂的 重要中间体(Dinsmore, Christopher J. ；Jewell, James P. ；Katz, Jason D. ；Machacek， Michelle R. ；Otte，Ryan D. ；Young，Jonathan R. WO 2007002258)。(AvalIe PiFoley J RiWang Y LiYehl P. US，2009/0182002A1 (2009)对(1，4_ 二 氧六环-2-基)-N-甲基甲胺的氨基进行衍生化，用手性AD柱拆分，最后脱保护剂，得到 (2R)-(1,4- 二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨。
ICbz-Cl
2.chiral separation
3.H2l Pd/C - (1,4- 二氧六环-2-基)-N-甲基甲胺是以N- [3- (2-氯乙氧基)_2_羟基-丙基)] 甲氨磺酸钾盐为原料通过环合等反应得到(P. V. Bulatov, A. S. Ermakov, V. A. Tartakovsky， Russia Chemical Bulletin，48 (12)2299—2301)。
、^KOHHCI \
EtOH sn,K L J EtOH
"O^、。’ 使用手性柱拆分，手性柱费用高，易污染且手性衍生化常带进副产物等缺点，工业
化困难，仍需进一步研究。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种(2R)-(1，4_ 二氧六 环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺。(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺的合成工艺包括如 下步骤1)在salen催化剂作用下，1重量份的环氧氯丙烷与0. 5-1重量份的2_氯乙醇在 0-20°C反应12-24小时，冷却到10-20°C，加入5重量份二氯甲烷，用质量百分比10%的碳 酸钠溶液中和至PH = 7. 0-8. 0，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到 (S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇；
2)以5重量份的丙酮为溶剂，1重量份的(S)-3_(2-氯乙氧基)-1_氯丙烷-2-醇 与1-3重量份的碳酸盐回流反应3-5小时，冷却到0-10°C，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得 到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷；3)1重量份的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与1_3重量份的45%的氢 氧化物溶液回流反应10-12小时，冷却到10-20°C，过滤，除去不溶物加入4重量份的二氯甲 烷，然后加入1. 5重量份的对甲苯磺酰氯，反应10-20小时，加4重量份的水，静置分层，分 层取二氯甲烷层，水相用4重量份的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入2 重量份的的庚烷，冷却到0-5°C，结晶，过滤，真空干燥，得到(2S)-1，4- 二恶-2-甲基-4-甲 基对甲苯磺酸酯；4) 1重量份的(2S)-1，4_ 二恶_2_甲基_4_甲基对甲苯磺酸酯与5_8重量份的质 量百分比33%的甲胺中加入5-8重量份的甲醇或乙醇，在高压釜中加热到60-100°C，反应 24-48小时，蒸去溶剂，加入到15重量份的异丙醇中，加入0. 05重量份的质量百分比浓度为 36%的盐酸，冷却到10-20°C，过滤得至IJ (2S)-(1，4-二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐。本发明采用动力学拆分技术，直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温 和，避免了手性拆分，成本低，可以用于工业化大生产。
具体实施例方式本发明的反应方程式如下实施例11)在四口烧瓶中加入0.05克[(R，R)_N，N，- 二(3，5_ 二叔丁基亚水杨基)_1， 2-环己二胺合钴]2-SnCl2,100克的环氧氯丙烷与50克的2-氯乙醇在0°C反应12小时，冷 却到10°C，加入500克的二氯甲烷，用质量百分比10%的碳酸钠溶液中和至pH= 7. 0-8. 0， 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品81. 3克，气相色谱法分析，含量93. 7%，直接用于下一步反应；2)在四口烧瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 与50克的碳酸钠回流反应3小时，冷却到0°C，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷粗品28. 9克，气相色谱法分析，含量91. 6 %，直接 用于下一步反应；3) 15克的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与15克的45%的氢氧化钠 溶液回流反应10小时，冷却到10°C，过滤，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入 22. 5克的对甲苯磺酰氯，反应10小时，加60克的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用 60克的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷却到0°C， 结晶，过滤，真空干燥，得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯23. 1克，收率
484. 9%，液相色谱分析ee值，ee值为99. 5% ；熔点55-57°C ；比旋光度，-13. 0(c = 0. 1, CHCl3), 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 47 (3Η, s)，3· 37 (1Η, dd, J) 9. 6，11. 2Hz)，3· 70 (6H, m)， 3. 97 (1H, dd, J) 4· 8，10. 4Ηζ)，4. 03 (1Η, dd, J) 5. 4，10. 6Ηζ)，7. 37 (2Η, d, J) 8. 1Hz)，7. 81 (2H, d, J) 8. 3Hz) ； 13CNMR (300MHz, CDCl3) δ 145. 1,132. 6，129. 9，127. 9,72. 3,68. 8,67. 5， 66. 3，66. 2，21. 6 ；元素分析计算值 C12H17O5S :C，52. 93 ；H, 5. 92 ；测定值 C, 52. 53 ；H, 5. 83.4) 10克的(2S)-1，4_ 二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯与50克的质量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇，在高压釜中加热到60°C，反应24小时，蒸去溶剂，加入 到150克的异丙醇中，加入0. 5克质量百分比浓度为36 %的盐酸，冷却到100C，过滤得到 (2S)-(1,4-二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐4. 6克，收率95. 8%，液相色谱分析ee值，ee值 % 99. 6% ；熔点 218-219°C ；比旋光度，+28. 9 (c = 0. 1，CH3OH) ； 1HNMR(300MHz，DMS0_d6) δ 2. 51 (3Η, s)，2. 84 (1Η, dd, J) 8. 8，13. IHz)，2. 95 (1H, dd, J) 3. 5，12. 9Hz)，3. 25 (1H, dd, J)9. 8，11. 3Ηζ)，3· 47 (1Η, m，)，3· 59 (1Η, m，)，3· 66 (1Η, d, J) 11. 7Hz)，3· 74 (1H, dd, J) 2. 7， 11. 3Hz)，3· 78(lH，d，J) 11. 7Hz)，3· 89(lH，m，)；9. 12(2H,s,br) ；13C NMR(300MHz，DMS0_d6) δ 71. 0,68. 1,66. 1,66. 0,48. 6，33. 3 ；元素分析计算值 C6H14ClNO2 :C，42. 99 ；Η，8· 42 ；N, 8. 36.测定值:C,42. 71 ；H, 8. 44 ；N, 8. 32。实施例21)在四口烧瓶中加入0. 05克[(R，R)-N，N，_ 二(3，5_ 二叔丁基亚水杨基)_1，2_环 己二胺合钴]2 · SnCl4,100克的环氧氯丙烷与100克的2-氯乙醇在20°C反应24小时，冷 却到20°C，加入500克的二氯甲烷，用质量百分比10%的碳酸钠溶液中和至pH = 7. 0-8. 0， 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1_氯丙 烷-2-醇粗品70. 5克，气相色谱法分析，含量93. 5%，直接用于下一步反应；2)在四口烧瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 与150克的碳酸钠回流反应5小时，冷却到10°C，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷粗品28. 1克，气相色谱法分析，含量91. 6 %，直接 用于下一步反应；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与45克的45%的氢氧化钾回 流反应12小时，冷却到20°C，过滤，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5克的 对甲苯磺酰氯，反应10小时，加60克的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用60克的二 氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷却到0°C，结晶，过滤， 真空干燥，得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯20. 5克，收率75. 3%，液相 色谱分析ee值，ee值为99. 4% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二恶-2-甲基_4_甲基对甲苯磺酸酯与80克的质量百分比 33%的甲胺中加入80克的乙醇，在高压釜中加热到100°C，反应48小时，蒸去溶剂，加入 到150克的异丙醇中，加入0.5克质量百分比浓度为36%的盐酸，冷却到20°C，过滤得到 (2S)-(1，4_ 二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐4.0克，收率83.3%，液相色谱分析ee值，ee 值为99. 7% .实施例31)在四口烧瓶中加入0.05克[(R，R)_N，N，_ 二 (3，5_ 二叔丁基亚水杨基)_1，2_环 己二胺合钴]2 · FeCl3,100克的环氧氯丙烷与75克的2-氯乙醇在15°C反应20小时，冷到15°C，加入500克的二氯甲烷，用质量百分比10%的碳酸钠溶液中和至pH= 7. 0-8.0， 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品80. 0克，气相色谱法分析，含量93. 7%，直接用于下一步反应；2)在四口烧瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 与75克的碳酸钾回流反应4小时，冷却到0°C，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷粗品29. 1克，气相色谱法分析，含量91. 5 %，直接 用于下一步反应；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与15克的45%的氢氧化钾溶 液回流反应15小时，冷却到10°C，过滤，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5 克的对甲苯磺酰氯，反应20小时，加60克的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用60克 的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入30克的的庚烷，冷却到5°C，结晶， 过滤，真空干燥，得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯23.0克，收率84.5%， 液相色谱分析ee值，ee值为99. 3% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯与80克的质量百分 比33%的甲胺中加入80克的乙醇，在高压釜中加热到80°C，反应20小时，蒸去溶剂，加入 到150克的异丙醇中，加入0. 5克质量百分比浓度为36%的盐酸，冷却到15°C，过滤得到 (2S)-(1，4_ 二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐4. 5克，收率93.7%，液相色谱分析ee值，ee 值为99. 2% .实施例41)在四口烧瓶中加入0. 05克[(R，R)-N，N，_ 二(3，5_ 二叔丁基亚水杨基)_1，2_环 己二胺合钴]2 · ZnCl2,100克的环氧氯丙烷与80克的2-氯乙醇在20°C反应12小时，冷却 到20°C，加入500克的二氯甲烷，用质量百分比10 %的碳酸钠溶液中和至pH = 7. 0-8. 0， 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品68. 5克，气相色谱法分析，含量93. 6%，直接用于下一步反应；2)在四口烧瓶中加入250克丙酮，50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 与100克的碳酸盐回流反应4小时，冷却到0°C，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷粗品27. 8克，气相色谱法分析，含量91. 5 %，直接 用于下一步反应；3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与15克的45%的氢氧化钾溶 液回流反应10小时，冷却到10°C，过滤，除去不溶物加入60克的二氯甲烷，然后加入22. 5 克的对甲苯磺酰氯，反应10小时，加60克的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用60 克的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入22. 5克的的庚烷，冷却到0°C， 结晶，过滤，真空干燥，得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯23. 3克，收率 85. 6%，液相色谱分析ee值，ee值为99. 0% ；4) 10克的(2S)-1，4_ 二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯与50克的质量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇，在高压釜中加热到60°C，反应24小时，蒸去溶剂，加入 到150克的异丙醇中，加入0. 5克质量百分比浓度为36%的盐酸，冷却到10°C，过滤得到 (2S)-(1，4_ 二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐4. 4克，收率91.6%，液相色谱分析ee值，ee 值为99. 5%。
权利要求
一种(2R) (1，4 二氧六环 2 基) N 甲基甲氨盐酸盐的合成工艺，其特征在于它的步骤如下1)在salen催化剂作用下，1重量份的环氧氯丙烷与0.5 1重量份的2 氯乙醇在0 20℃反应12 24小时，冷却到10 20℃，加入5重量份二氯甲烷，用质量百分比10％的碳酸钠溶液中和至pH＝7.0 8.0，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇；2)以5重量份的丙酮为溶剂，1重量份的(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇与1 3重量份的碳酸盐回流反应3 5小时，冷却到0 10℃，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]环氧乙烷；3)1重量份的(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与1 3重量份的45％的氢氧化物溶液回流反应10 12小时，冷却到10 20℃，过滤，除去不溶物加入4重量份的二氯甲烷，然后加入1.5重量份的对甲苯磺酰氯，反应10 20小时，加4重量份的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用4重量份的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入2重量份的的庚烷，冷却到0 5℃，结晶，过滤，真空干燥，得到(2S) 1，4 二恶 2 甲基 4 甲基对甲苯磺酸酯；4)1重量份的(2S) 1，4 二恶 2 甲基 4 甲基对甲苯磺酸酯与5 8重量份的质量百分比33％的甲胺中加入5 8重量份的甲醇或乙醇，在高压釜中加热到60 100℃，反应24 48小时，蒸去溶剂，加入到15重量份的异丙醇中，加入0.05重量份的质量百分比浓度为36％的盐酸，冷却到10 20℃，过滤得到(2S) (1，4 二氧六环 2 甲基)甲氨盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合 成工艺，其特征在于所述的salen催化剂为[(R，R)-N，N’-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴]2-SnCl2, [ (R，R) -N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)_1，2-环己二胺合 钴]2 · SnCl4, [(R，R) -N, N，- 二 (3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴]2 · FeCl3 或[(R，R) -N, N' -二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴]2 · ZnCl2。
3.根据权利要求1所述的一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合 成工艺，其特征在于所述的碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合 成工艺，其特征在于所述的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
全文摘要
本发明公开一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺。在salen催化剂作用下，环氧氯丙烷与2-氯乙醇反应得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇，在碳酸盐作用下闭环得到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷，(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与氢氧化物回流反应，加入对甲苯磺酰氯得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯，在高压釜中与甲胺反应，加入盐酸，得到(2S)-(1，4-二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐。本发明采用动力学拆分技术，直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温和，避免了手性拆分，成本低，可以用于工业化大生产。
文档编号C07D319/12GK101985441SQ20101053252
公开日2011年3月16日 申请日期2010年11月4日 优先权日2010年11月4日
发明者何广泉, 宋亲京, 蒋行海 申请人:安庆金泉药业有限公司