专利名称：3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与抗耐药性细菌的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及抗耐药细菌的3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用， 属于药物化学及化工制药领域。
背景技术：
50年前被人们称作神奇的抗生素被广泛用于各种临床疾病，尤其是细菌感染性疾 病。那时抗生素有着非常好的疗效，但几十年过去了，细菌对抗生素产生了抗性，有些细菌 还对多种抗生素产生多重耐药，这给在临床治疗中选择抗生素造成了困难。抗生素耐药性 的产生是困扰医学界多年的难题，其中由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的耐药 性更是近年来医学难题之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是由金黄色葡萄球菌变种而来的 一种独特菌株，可引起人类表皮、软组织、粘膜、骨和关节等多种组织器官的严重感染，能抵 抗包括甲氧西林及含β-内酰胺结构的头孢抗生素。该病毒感染主要源于医院，于1961年 在英国被首次发现后，以惊人的速度在世界范围内蔓延，每年至少有十万人因感染MRSA，而 住院治疗成为全世界医院内感染的主要病原菌。在医院环境中，MRSA往往能抵御消毒剂的 杀伤，造成患者创口感染，严重时甚至致人死亡；同时，由于近年来光谱高效抗生素在临床 上的大量使用，MRSA的耐药性明显增强，使得MRSA的治疗更加困难，因此该病菌在医院内 又被称为“超级细菌”。鉴于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对患者健康造成的巨大危害，寻找具有高效抑制 活性的药物一直是医疗卫生和药物化学领域的研究热点之一。虽然目前各大制药公司陆续 开发出一些治疗MRSA感染的新型药物，但是迄今为止，已在临床使用多年的糖肽类抗生素 代表药物万古霉素仍然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。近年来，随着耐万古霉素MRSA 个案的出现和各种药物毒副作用的逐渐显现，寻找新的具有抗MRSA活性的化合物已经成 为药物化学研究的热点之一。3，5_ 二甲氧基或3，5_ 二羟基二苯乙烯衍生物，是从生长在太平洋海岸的 植物Lonchocarpus chiricanus的根部分离得至Ij的，如白薬声醇(Resveratrol)、 CombretastatinA-I、Piceatannol等具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、预防心 脑血管疾病等多种重要的生物学功能。由于3，5- 二甲氧基或3，5- 二羟基二苯乙烯衍生物 的独特药效，近年来引起了国内外学者的高度重视，白藜芦醇最初作为葡萄属植物的植物 抗毒素被发现，国外有学者研究认为白藜芦醇对多种人体病原菌有抑制作用，对人的皮肤 真菌和皮肤细菌均有抑制作用。李永军等(《中国实验诊断学》，2008，12(1))研究表明，白 藜芦醇对金黄色葡萄球菌(如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林的金 黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CONS))有较强的抑菌效果。对天然产物进行结构改造是发现新药的重要途径之一。具有二苯乙烯母核结构的 芪类化合物具有多种重要的生物学功能，通过设计合成新的芪类化合物，以发现具有更高 抗菌生物活性，作用更强的新化合物，以期开发新型的抵抗耐药性细菌的药物。
发明内容
本发明的目的提供一种具有更高抗菌活性的，可用于抵抗耐药性细菌的3，5-二 甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法。本发明还提供3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已产生耐药性的金黄色葡萄 球菌和大肠杆菌中的应用。本发明的目的通过如下技术方案实现一种3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物具有式(I)所示的结构式通式(I)的3，5_二 甲氧基二苯乙烯类化合物，
权利要求
1.一种3，5_ 二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于具有式(I)所示的结构式
2.根据权利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R为 2-N02，名称为(E)-3，5-二甲氧基-2，-硝基-1，2-二苯乙烯。
3.根据权利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R为 2-S03Na，名称为(E)-3，5-二甲氧基-2’ -磺酸钠-1，2-二苯乙烯。
4.根据权利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R为2， 4-S03Na，名称为(E)-3，5-二甲氧基_2，，4，-二磺酸钠-1，2-二苯乙烯。
5.根据权利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物，其特征在于其中R为3，4-C1，名称为(E)-3，5-二甲氧基-3，，4，-二氯-1，2-二苯乙烯。
6.权利要求1所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下 步骤(1)亚磷酸三乙酯取代反应将摩尔比为1 1.1 2的3，5_ 二甲氧基苄溴和亚磷酸三乙酯混合，搅拌升温至 115 125°C，回流反应3 5h，减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯，制得油状物3，5- 二甲氧基 苄基膦酸酯；(2)Wittig-Honner 反应将摩尔比为1 1.2 1的2-硝基苯甲醛、2-磺酸钠基苯甲醛、2，4-二磺酸钠基苯甲 醛和3，4_二氯苯甲醛中的一种与步骤(1)所得3，5_二甲氧基苄基膦酸酯在N，N-二甲基甲 酰胺溶剂中混合，其中3，5_二甲氧基苄基膦酸酯与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1 5 10，然后滴加该步骤原料总质量15 30 %的叔丁醇钾的无水乙醇溶液，叔丁醇钾与3，5- 二 甲氧基苄基膦酸酯的摩尔比为0.8 1.2 1 ；常温搅拌反应8 10h，反应液倾入冰水中， 将析出的固体过滤，干燥，用体积比为3 10 1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶，得3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。
7.根据权利要求1所述的3，5_二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已产生耐药性的金黄 色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用。
全文摘要
本发明公开了3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用，3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的结构式(I)所示的合成及其抗耐药性细菌活性。制备时，先将3，5-二甲氧基苄溴和亚磷酸三乙酯混合，制备3，5-二甲氧基苄基膦酸酯；然后进行Wittig-Honner反应，制得3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。该制备方法具有收率高，操作简便，成本低廉和具有良好的工业化前景等优点。抑菌试验结果表明，合成的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物对耐药性细菌具有较为显著的抑制活性，对新型抗耐药性细菌药物的研发具有重要意义。
文档编号C07C43/225GK102001949SQ20101051372
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者何道航, 李新伟, 王文昊 申请人:华南理工大学