专利名称：一种β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物合成领域，具体而言，涉及一种β -甲基碳青霉烯抗生素中 间体的制备方法。
背景技术：
β -甲基碳青霉烯抗生素(如美罗培南、比阿培南、厄他培南等)是近年异军突 起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β -内酰胺类抗生 素，能有效治疗以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为代表的耐药菌株引起的感染症。在日本专利申请JP6016680A中公开的合成β -甲基碳青霉烯抗生素方法路线中 采用式I所示的化合物为中间体，其中式I所示的化合物是由式II所示的化合物与对十二 烷基苯磺酰叠氮反应，同时生成副产物对十二烷基苯磺酰胺，再经乙酸乙酯和正己烷的混 合溶剂进行重结晶，得到较纯的式I所示的化合物。 由于化合物对十二烷基苯磺酰胺与式I所示的化合物等摩尔生成，经物料平衡分 析，反应后得到的物料中含式I所示的化合物约60%，含对十二烷基苯磺酰胺约40%。显 然通过一次重结晶是无法高效除去对十二烷基苯磺酰胺，从而不能得到合乎理想的质量要 求的式I所示的化合物，以制备高规格的甲基碳青霉烯抗生素。如果要得到高质量的 式I所示的化合物可以通过多次重结晶，但会导致收率降低，成本升高；也可通过柱层析分 离，但这也非常昂贵。另外对十二烷基苯磺酰叠氮的高价格也使成本增加。所以有必要发明一种制备式I所示的化合物的高效、低成本方法，以适于工业化 生产。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种如式I所示的β -甲基碳青霉烯抗生素中间体 的合成方法，避免了现有技术中存在的上述缺点，可以得到高规格、高收率、较低成本的产
本发明的方法包括如下步骤a.式II所示化合物与对甲苯磺酰叠氮在一种与水不混溶的溶剂中反应，得到对 甲苯磺酰胺与式I所示的化合物的混合物； b.用一种溶剂溶解混合物中的式I所示的化合物，将不溶的对甲苯磺酰胺过滤除 去，浓缩后得到式I所示的化合物的粗品；c.用极性溶剂将粗品重结晶，得到式I所示的化合物的精制品。根据本发明的一个优选实施方案，在上述步骤a中，所述与水不混溶的溶剂为氯 仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或多种的混合物，优选为二氯甲烷或甲苯。根据本发明的一个优选实施方案，在上述步骤a中，所述对甲苯磺酰叠氮与式II 所示的化合物的摩尔比为1 1 1.2 1，优选为1.05 1。根据本发明的又一个优选实施方案，其中在上述步骤a中加入有机碱，如三乙胺。根据本发明的另一个优选实施方案，在上述步骤b中，所述溶剂为氯仿、二氯甲 烷、甲苯中的一种或多种的混合物，优选为二氯甲烷或甲苯。根据本发明的另一个优选实施方案，在上述步骤c中，所述极性溶剂为甲醇、乙 醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选为乙醇或异丙醇。本发明方法操作简便，产物纯度高，质量稳定，反应收率高，成本低，易于工业化生产。
图1是根据本发明方法制得式I所示的β -甲基碳青霉烯抗生素中间体的1H-NMR 谱图。图2是根据本发明方法制得式I所示的β -甲基碳青霉烯抗生素中间体的13C-NMR 谱图。图3是根据本发明方法制得式I所示的β -甲基碳青霉烯抗生素中间体的质谱 图。图4是根据本发明方法制得式I所示的β -甲基碳青霉烯抗生素中间体的红外图
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具体实施例方式现通过以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。下述实施例中所用式II所示的化合物均是按照JP6016680A公开的方法以4-BMA 为起始自制，色谱纯度>95% (HPLC)。对甲苯磺酰叠氮购自连云港泰亿精细化工有限公 司，纯度> 98%。实施例1在反应瓶中加入式II所示的化合物71. 9g(0. 150mol) ,300ml甲苯和16. 8g三乙 胺，然后于2°C缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮35. 4g(0. 179mol)。滴毕，升温至7°C搅拌保温反 应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2 3，静止分层。水相用50ml甲苯提取，合并有机 相。有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤。将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0°C过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合
并滤洗液，浓缩至干。向残留物中加入220ml乙醇，搅拌升温使之完全溶解，然后缓慢降温至0°C搅拌 析晶1. 5h。过滤，滤饼用30ml冰乙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，色谱纯度 99. 5% (HPLC)。实施例2在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0. 150mol)、300ml 二氯甲烷和16. 8g 三乙胺，然后于;TC缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31. Ig(0. 158mol)。滴毕，升温至8°C搅拌保温 反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2 3，静止分层。水相用50ml 二氯甲烷提取，合 并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。将有机层浓缩至干，加入120ml 二氯甲烷搅拌，于0°C过滤，滤饼用冰二氯甲烷 50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干。向残留物中加入280ml异丙醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0°C搅拌析晶 1. 5h。过滤，滤饼用20ml冰异丙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，色谱纯度99% (HPLC)。实施例3在反应瓶中加入式II所示的化合物71. 9g(0. 150mol) ,350ml氯仿和16. 8g三乙 胺，然后于0°c缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮29. 5g(0. 150mol)。滴毕，升温至5°C搅拌保温反 应1.5h后，加水250ml，用稀盐酸调pH 2 3，静止分层。水相用60ml氯仿提取，合并有机 相。有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤。将有机层浓缩至干，加入150ml氯仿搅拌，于0°C过滤，滤饼用冰氯仿60ml洗涤，合
并滤洗液，浓缩至干。向残留物中加入320ml乙酸乙酯，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0°C搅拌析晶 1. 5h。过滤，滤饼用30ml冰乙酸乙酯洗涤，真空干燥得式I所示的化合物65g，色谱纯度 99. 0% (HPLC)。实施例4在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0. 150mol)、300ml 二氯甲烷和16. 8g 三乙胺，然后于l°c缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31. Ig(0. 158mol)。滴毕，升温至10°C搅拌保
5温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2 3，静止分层。水相用50ml 二氯甲烷提取， 合并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0°C过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合 并滤洗液，浓缩至干。向残留物中加入200ml甲醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0°C搅拌析晶1. 5h。 过滤，滤饼用20ml冰甲醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物67g，色谱纯度98. 8 % (HPLC)。上述实施例1-4制得的样品核磁共振谱用Varian 400MHz仪测定，质谱用Thermo Finnigan LCQ Advantage型质谱仪测定，红外光谱用NicoletAvatar 370傅立叶变换红外 光谱仪测定。对比实施例在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0. 150mol)、300ml 二氯甲烷和16. 8g 三乙胺，然后于2°C缓慢滴加对十二烷基苯磺酰叠氮55. 4g (0. 158mol)。滴毕，升温至7°C搅 拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2 3，静止分层。水相用50ml 二氯甲烷 提取，合并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。将有机层浓缩至干，向残留物中加入140ml乙酸乙酯/正己烷混合液(ν/ν = 10 9)，搅拌升温使之完全溶解，然后缓慢降温至0°C搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用20ml 冰乙酸乙酯/正己烷混合液(ν/ν= 10 9)洗涤，真空干燥得式I所示的化合物49. 2g，色 谱纯度90% (HPLC)。通过对本发明的实施例和对比实施例进行比较，可以发现，本发明制得的式I所 示的化合物在收率和色谱纯度方面均高于对比实施例。尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术 方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案 所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。
权利要求
一种如式I所示的β 甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括a.将式II所示的化合物与对甲苯磺酰叠氮在一种与水不混溶的溶剂中反应，得到对甲苯磺酰胺与式I所示的化合物的混合物；b.用一种溶剂溶解混合物中的式I所示的化合物，将不溶的对甲苯磺酰胺过滤除去，浓缩后得到式I所示的化合物的粗品；c.用极性溶剂将粗品重结晶，得到式I所示的化合物的精制品。FSA00000232225600011.tif,FSA00000232225600012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中所述与水不混溶的溶剂为氯仿、 二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a中所述与水不混溶的溶剂为二氯甲 烷或甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中所述对甲苯磺酰叠氮与式II所 示的化合物的摩尔比为1 1 1.2 1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a中所述对甲苯磺酰叠氮与式II所 示的化合物的摩尔比为1.05 1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a中加入有机碱，如三乙胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯 中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂为二氯甲烷或甲苯。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤c中所述极性溶剂为乙醇或异丙醇。
全文摘要
本发明涉及一种如下式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，包括将下式II所示的化合物与对甲苯磺酰叠氮在一种与水不混溶的溶剂中反应得到对甲苯磺酰胺与式I所示的化合物的混合物，然后用一种溶剂溶解混合物中式I所示的化合物，将不溶的对甲苯磺酰胺过滤除去，浓缩后得到式I所示的化合物的粗品，再经重结晶得到式I所示的化合物的精制品。本发明操作简便，反应收率高，产物纯度高，成本低，易于工业化生产。
文档编号C07F7/18GK101906115SQ20101025535
公开日2010年12月8日 申请日期2010年8月13日 优先权日2010年8月13日
发明者唐鹤, 蒋君慧 申请人:浙江海翔药业股份有限公司