专利名称：双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工领域，具体涉及一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。
背景技术：
双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐是治疗心脏病药物吡西卡尼的中间体，所述双稠吡咯 啶-9-乙酸盐酸盐的化学结构式如式(I)所示。 吡西卡尼[N-(2，6-二甲基苯基)-8-双稠吡咯-乙酰胺盐酸盐半水合物]为一口 服有效的Ic类抗心律失常药，适用于室性或室上性心律失常，特别用于其他抗心律失常药 无效或不能耐受的室性心动过速的治疗，很少引起中枢神经系统不良反应和抗胆碱效应。 吡西卡尼有以下药动学特点胃肠道吸收快，无肝脏首关效应，半衰期短。这些药动学特点 使吡西卡尼具有起效快、药物不易蓄积、不良反应相对较少等优点。国外于1981年开始开 发吡西卡尼。1991年3月29日作为抗心率失常Ic类药在日本上市，是日本第一制药株式 会社的主要拳头产品，上市剂型为片剂。1993年1月，该产品新增加了抗心动过速适应症， 并开发了注射剂，临床上用于各种原因造成的心动过速的急救。国内于2003年开始有吡西 卡尼的新适应症临床申报，目前处于临床研究阶段。中国专利《吡咯嗪衍生物的制备方法》(公开号为CN1038452A)公开了一种利用 1，7 二氯-4-庚酮与氨、丙酮合氰化氢以及NaOH进行反应制备7 α -氰基_2，3，5，6，7 α -六 氢_吡咯嗪的方法，但是该方法并未给出双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。另外，有报道披露用生物提取方法来生产双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐。双稠吡 咯啶生物碱广泛存在于多种植物中，据统计，世界上约有6000种植物含有双稠吡咯啶 生物碱，因此可以通过从这些植物中提取双稠吡咯啶生物碱，然后再加工合成双稠吡咯 啶-9-乙酸盐酸盐。但是，植物提取的方法工艺复杂、成本高、纯度低，而且提取的量很少， 不能满足庞大的需求。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种得率高、纯度好、适合工业 化生产的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。为解决上述技术问题，实现上述技术效果，本发明采用了以下技术方案一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐方法，其包括以下步骤
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步骤1)双稠吡咯啶氯酸盐的制备；步骤2)双稠吡咯啶-9-乙氰的制备；步骤3)双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备。首先，制备双稠吡咯啶氯酸盐，其包括以下步骤(1)制备1，7- 二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，所述1，7- 二对硝基苯磺酸酯_4_庚酮 的化学结构式如式(II)所示。
(II)(2)向装有低温循环装置和温度计的反应容器中加入浓氨水和氯化铵，将反应体 系冷却到-10°C，然后加入所述1，7_ 二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，再通入过量氨气，控制反 应温度在5-10°C、压强为5-lOMPa的条件下反应10-20小时。(3)反应结束后减压除去溶剂，用二氯甲烷(DCM)洗涤残余固体物，抽滤，得淡黄 色粗品，再用有机溶剂混合液重结晶，得到白色固体双稠吡咯啶氯酸盐，所述双稠吡咯啶氯 酸盐的化学结构式如式(III)所示。
(III)优选的，所述浓氨水的用量是所述1，7_ 二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮质量的1-1. 5倍。进一步的，所述机溶剂混合液是由异丙醇与甲醇组成。优选的，所述异丙醇与甲醇的体积比为3-4 1。然后，制备双稠吡咯啶-9-乙氰，其包括以下步骤(1)将上一步反应制得的双稠吡咯啶氯酸盐加入到反应容器中，然后再依次加入 1，4-二氧六环和氰基乙酸钠(NCCH2COONa)t5(2)机械搅拌使充分溶解，同时升温至80_100°C，反应2_4小时。(3)用薄层色谱法(TLC)跟踪反应过程，反应结束后，抽滤，旋干后得粗品双稠吡 咯啶-9-乙氰，所述双稠吡咯啶-9-乙氰的化学结构式如式(IV)所示。
(IV)所述反应方程式如下 优选的，所述双稠吡咯啶氯酸盐与所述氰基乙酸钠的当量比是1 1-1.5。优选的，所述1，4_ 二氧六环的用量为所述双稠吡咯啶氯酸盐的4-6倍。最后，制备双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐，其包括以下步骤(1)将上一步反应制得的双稠吡咯啶-9-乙氰溶解于30-36%的浓盐酸(HCl)中， 加热至90-120°C，反应3-5小时。反应方程式如下 (2)然后用固体氢氧化钠将反应体系调至偏碱性，减压除去溶剂，然后加入异丙 醇溶解，过滤除去析出的无机盐，滤液中加入活性碳，加热回流半小时，冷却，过滤除去活性 碳，在0°C-5°C下向滤液中通入干燥HCl气体，有大量白色固体析出，抽滤干燥后即得双稠 吡咯啶-9-乙酸盐酸盐。优选的，所述浓盐酸的用量为所述双稠吡咯啶-9-乙氰质量的3-4倍。优选的，所述固体氢氧化钠将反应体系的酸碱性调至pH = 7. 5-8. 5。进一步的，上述技术方案中的有关内容解释如下(1)在制备双稠吡咯啶氯酸盐过程中，加入浓氨水后，增加了反应体系中氨气的浓 度，促进反应向正向进行，提高反应效率；加压到5-lOMpa后，有效地降低了反应进行的难 度，同时降低了氨气的用量；极性溶剂异丙醇和甲醇均可以重结晶极性物质双稠吡咯啶氯 酸盐，但是将二者按照3-4 1的比例混合时，结晶效果最好。(2)在制备双稠吡咯啶-9-乙氰过程中，加入1，4- 二氧六环作为溶剂，溶解效果最 佳。通过用水、甲苯和1，4_ 二氧六环等溶剂做对比实验，发现以1，4_ 二氧六环作为溶剂时 产品得率最高，甲苯次之。加入物料后，机械搅拌，升温至80-100°C。温度在80°C-100°C 时，反应过程均比较容易控制，产率基本不受影响；但是将温度升到更高或更低时，产品的 得率均发生明显的下降。(3)在制备双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐过程中，加入固体氢氧化钠将反应体系变 为偏碱性，是为了除去反应生成的盐；实验表明，当PH = 7. 5-8. 5，析出效果最好。加入活 性炭并回流，可以除去产品中的有色杂质。由于上述方案的运用，本发明与现有技术相比具有以下优点和技术效果
1.采用化学合成的方法，对设备无特殊要求，大大简化了制备的流程，有效地降低 了生产成本。2.本发明优化了反应时间和反应温度，降低了反应难度，提高了反应收率。3.该方法制备的产物产率高、质量好，能够满足工业化生产的需要。以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述。
具体实施例方式一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐方法，其包括以下步骤步骤1)双稠吡咯啶氯酸盐的制备；步骤2)双稠吡咯啶-9-乙氰的制备；步骤3)双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备。实施例1 (1)双稠吡咯啶氯酸盐的制备按照前苏联专利SU1351919A所公开的方法制备1，7_ 二对硝基苯磺酸酯_4_庚酮。连接带有低温冷却循环装置和温度计的2000ml四口防爆反应瓶。向反应瓶中加 675ml浓氨水及240g氯化铵，应用低温冷却装置将反应液温度冷却至-10°C，然后加入536g 1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，通入氨气，将容器内压强加到6-8MPa，控制反应温度在 5-10°C，反应15小时。反应结束后把反应液旋干，用500ml 二氯甲烷(DCM)洗清固体，抽滤，旋干母液得 到125g淡黄色粗品，用200ml异丙醇和60ml甲醇配成的混合液重结晶得到96. 4g白色固 体，第一步产率为61%。(2)双稠吡咯啶-9-乙氰的制备向带有温度计的500ml四口瓶中加入43. 5g所述双稠吡咯啶氯酸盐，然后加入 200ml 1，4-二氧六环，再加入45. 4g氰基乙酸钠，机械搅拌下反应加热至105°C，反应有大 量气泡产生，反应3. 5小时后，用薄层色谱法(TLC)检测反应基本完全，抽滤，旋干溶剂，得 双稠吡咯啶-9-乙氰，粗产率大于100%。(3)双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备取45. 4g所述双稠吡咯啶-9-乙氰粗品，溶解在136ml浓度为36%的浓盐酸中，加 热至100-110°c之间，反应3个小时，薄层色谱法(TLC)检测反应完全，加入固体氢氧化钠将 反应液调至PH = 8，减压除去溶剂，再用200ml异丙醇溶解，过滤除去析出的盐，滤液中加 入3. Og活性碳，加热回流约半小时，过滤除去活性碳，在0°C-5°C下向滤液通入干燥HCl气 体，通气15分钟左右即有大量白色固体析出，抽滤，干燥后得到45. 2g白色产物，第二步和 第三步综合产率为72.6%。实施例2-4 实施例2-4为说明不同投料比时双稠吡咯啶氯酸盐的得率，其他实施步骤参见实 施例1。按照实施例1所述的步骤制备双稠吡咯啶氯酸盐，其中1，7_ 二对硝基苯磺酸 酯-4-庚酮与浓氨水的投料量以及分别对应的产物量和收率如表1所示。
表1双稠吡咯啶氯酸盐的产物量及收率表 实施例5-7 实施例5-7为说明不同投料比时双稠吡咯啶-9-乙氰的得率，其他实施步骤参见 实施例1。按照实施例1所述的步骤制备双稠吡咯啶-9-乙氰，其中双稠吡咯啶氯酸盐与氰 基乙酸钠的投料量、不同溶剂量以及分别对应的产物量和收率如表2所示。表2双稠吡咯啶-9-乙氰的产物量及收率表 实施例8 按照实施例1所述的步骤制备双稠吡咯啶氯酸盐和双稠吡咯啶-9-乙氰。然后将制得的20. 9g双稠吡咯啶-9-乙氰粗品溶解在62. 8ml浓度为36%浓盐酸 中，加热至95-105°C，反应3个小时，薄层色谱法检测反应完全，用固体氢氧化钠将反应液 调至PH = 8，减压除去溶剂，再用IOOml异丙醇溶解，过滤除去析出的无机盐，滤液中加入 1. 5g活性碳，加热回流约半小时，过滤除去活性碳，在0°C _5°C下向滤液中通入干燥HCl气 体，约15分钟左右即有大量白色固体析出，抽滤，干燥得到23. Ig产物，第二步和第三步综 合产率为70. 2%实施例9 按照实施例1所述的步骤制备双稠吡咯啶氯酸盐和双稠吡咯啶-9-乙氰。然后将制得的22. Sg双稠吡咯啶-9-乙氰粗品溶解在68. 4ml浓度为30%浓盐酸 中，加热至100-105°C，反应3个小时，薄层色谱法检测反应完全，用固体氢氧化钠将反应液 调至PH = 8. 5，减压除去溶剂，再用IOOml异丙醇溶解，过滤除去析出的无机盐，滤液中加入 1.5g活性碳，加热回流约半小时，过滤除去活性碳，在0°C-5°C下向滤液中通入干燥HCl气 体，约15分钟左右即有大量白色固体析出，抽滤，干燥得到21. 5g产物，第二步和第三步综 合产率为69. 3%。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的 普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡 是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种双稠吡咯啶 9 乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下化学反应步骤1)制备式(II)所示的1，7 二对硝基苯磺酸酯 4 庚酮作为原料，与氯化铵、氨气反应生成式(III)所示的双稠吡咯啶氯酸盐；步骤2)所述双稠吡咯啶氯酸盐与氰基乙酸钠反应生成式(IV)所示的双稠吡咯啶 9 乙氰；步骤3)所述双稠吡咯啶 9 乙氰与浓盐酸反应生成式(I)所示的双稠吡咯啶 9 乙酸盐酸盐；FSA00000218248600011.tif
2.根据权利要求1所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤1的具体实施步骤如下101)制备1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮；102)向装有低温循环装置和温度计的反应容器中加入浓氨水和氯化铵，冷却反应体 系，然后加入所述1，7_ 二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，再通入氨气；103)控制反应体系温度及压强，反应10-20个小时；104)反应结束后减压除去溶剂，洗涤残余固体物，抽滤，得淡黄色粗品，再用有机溶剂 混合液重结晶，得到白色固体双稠吡咯啶氯酸盐。
3.根据权利要求2所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述 有机溶剂混合液为异丙醇和甲醇的混合液，所述异丙醇与所述甲醇的混合液的体积比为3-4 1。
4.根据根据权利要求2所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所 述浓氨水的用量是所述1，7- 二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮质量的1-1. 5倍。
5.根据根据权利要求2或4所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在 于，所述步骤103中所述的压强为5-lOMPa。
6.根据权利要求1所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤2的具体实施步骤如下201)将上一步反应制得的双稠吡咯啶氯酸盐加入到反应容器中，然后再依次加入1，4-二氧六环和氰基乙酸钠；202)机械搅拌使充分溶解，控制反应体系的温度，反应2-4个小时；203)用薄层色谱法检测反应基本完全后，抽滤，旋干得粗品双稠吡咯啶-9-乙氰。
7.根据权利要求6所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述双 稠吡咯啶氯酸盐与所述氰基乙酸钠的当量比是1 1-1.5。
8.根据权利要求6所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述 1,4- 二氧六环的用量为所述双稠吡咯啶氯酸盐的4-6倍。
9.根据权利要求1所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤3 的具体实施步骤如下301)将所述双稠吡咯啶-9-乙氰溶解于浓盐酸中，加热使之水解；302)用固体氢氧化钠将反应体系调至pH= 7. 5-8. 5，减压除去溶剂，再加入异丙醇搅 拌，过滤除去析出的盐，然后加入活性碳，加热回流，静置冷却，抽滤，通入干燥的HCl气体， 有大量白色固体析出，最后离心干燥后得双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐。
10.根据权利要求9所述的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述 浓盐酸的浓度为30% -36%，用量为所述双稠吡咯啶-9-乙氰质量的3-4倍。
全文摘要
本发明公开了一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法，包括以下化学反应1)按照现有的技术制备1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮作为原料，与氯化铵、氨气反应生成双稠吡咯啶氯酸盐；2)所述双稠吡咯啶氯酸盐与氰基乙酸钠反应生成双稠吡咯啶-9-乙氰；步骤3)所述双稠吡咯啶-9-乙氰与浓盐酸反应生成双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐；本发明的制备方法采用化学合成的方法，大大简化了制备的流程，缩短了反应的时间，有效地降低了生产成本，以本发明方法制备的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐产率高、质量好，能够满足工业化生产的需要。
文档编号C07D487/04GK101914101SQ20101024603
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者周永达, 王俊, 金柏峰 申请人:苏州永拓医药科技有限公司