专利名称：由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环硫脲的方法
技术领域：
本发明涉及一种由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环硫脲的方法，属于磺酰基环硫 脲类化合物的制备技术。
背景技术：
磺酰基环硫脲类化合物具有多种用途。例如美国专利US 2005038076报道化合物 1可用作抗溃疡药物的前体 世界专利WO 2008036201报道化合物2有更好的效果。 美国专利US 20090163545报道某些含磺酰基环硫脲结构的化合物可以增长真核 机体的寿命，在此基础上可开发出保健或延长寿命的药物。据报道具有下列结构的化合物3 及类似物对HIV-I病毒具有抑制作用(参见Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, 18(4)，1702-1710)。 磺酰基环硫脲类化合物的另外一个重要用途就是由其经过双氧水等廉价的氧化 剂氧化，可以很方便地制备磺酰基环脲类化合物。磺酰基环脲类化合物具有很多令人感兴 趣的生物活性，世界专利WO 2009078992报道化合物4作为p38激酶导致的炎症及其它症
状的预防和治疗 下面两类化合物(5、6)分别具有抗有丝分裂、降血糖活性(参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2004，14(24)，6075—6078 禾口 Zeitschrift fur Naturforschung B，2002，57 (3)，349-354) 现有的由单磺酰基二胺制备磺酰基环硫脲的方法，是采用磺酰基二胺与硫代光 气或与硫代碳酰二咪唑反应制取。该方法所用的硫代光气毒性高(参见Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010，18 (4)，1702-1710)，所用的硫代碳酰二咪唑价格较高(参见 US 2005038076)，反应需在有机溶剂中进行，且收率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环硫脲的方法。该方 法采用的原料低毒、价廉，制备过程环保，生产成本低。本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环 硫脲的方法，其特征在于包括以下过程，按单磺酰基二胺与二硫化碳摩尔比为1 (1 1.2)，按单磺酰基二胺与碱摩尔比为1 (1 2)，按单磺酰基二胺与碳酸盐摩尔比为 1 (4 8)，将单磺酰基二胺与二硫化碳，以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾之中 的一种加入温度10 30°C水中，搅拌反应12 24小时制得化合物，化合物再经过滤、水洗
得到磺酰基环硫脲，其反应式如下 式中R为碳原子数为1 18的烷基、烯基或炔基、或苯基、或萘基；R1为烃基、卤原子、烃氧基、酯基、酰胺基、硝基、二烃基氨基或磺酰基，但不为杯芳 烃；η 为 2，3----18;单磺酰基二胺中的二胺为直链端位二胺，或为在碳链上有支链或取代基的二胺， 或两个氨基连在芳环或脂环上的二胺。
本发明的优点在于，利用单磺酰基二胺与二硫化碳反应制备磺酰基环硫脲，可以 克服现有技术的诸多缺点，可避免使用硫代光气或硫代碳酰二咪唑，大大简化了磺酰基环 硫脲的制备工艺。反应以水为介质，室温下即能进行，能合成结构多变的磺酰基环硫脲，方 法简便，无需加热，无需有机溶剂，单磺酰基二胺由磺酰氯与二胺制备，原料简便易得，是合 成此类化合物的一种较为环境友好的新方法。本发明实质性特点可从下述实施例中得以体现，但这些实施例仅作为说明，而不 是对本发明进行限制。
具体实施例方式实施例1对甲苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制 备将6.0g(0. Imol)乙二胺和25mL 二氯甲烷加入到IOOmL四口瓶中，开启电磁搅拌， 缓慢向烧瓶中滴加1.91g(0. Olmol)对甲苯磺酰氯溶于25mL 二氯甲烷的溶液，滴完后，再搅 拌15分钟。用25mLX2蒸馏水洗涤反应液，然后旋转蒸发除掉溶剂。用水重结晶，得到对甲 苯磺酰基乙二胺白色晶体，共1. 53g，产率71 %，熔点122 124°C (文献值123 126°C )。在50mL 三口瓶中加入对甲苯磺酰基乙二胺 1. 07g(0. 005mol)，0· 68g(0. OlOmol) 氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0.46g(0.006mol)，室温搅拌18小时。过滤，将所得 固体用水洗涤，得1. Olg白色固体，收率79%。熔点224 225°C (文献值226 227°C， 参看 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980,17 (2), 273-276), ESI-MS :257(Μ+Η)+, 1H NMR(400MHz, DMS0_d6，δ，ppm) :2· 41(s，3H)，3· 52(t，2H，J = 8. 6Ηζ)，4· 20(t，2H，J = 8. 6Ηζ)，7. 42 (d, 2Η, J = 8. OHz) ,7. 91 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，9. 49 (bs, 1Η)。实施例2对甲苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制 备在50mL 三口瓶中加入对甲苯磺酰基乙二胺 1. 07g(0. 005mol)，0· 40g(0. OlOmol) 氢氧化钠，20mL水，逐滴加入二硫化碳0.46g(0.006mol)，室温搅拌18小时。过滤，将所得 固体用水洗涤，得0. 97g白色固体，收率76%，熔点224 225°C。实施例3对甲苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制 备在50mL三口瓶中加入对甲苯磺酰基乙二胺1. 07g(0. 005mol),5. 53g(0. 04mol)碳 酸钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小时。过滤，将所得固体 用水洗涤，得0. 79g白色固体，收率62%，熔点224 225°C。实施例4对甲苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制 备在50mL三口瓶中加入对甲苯磺酰基乙二胺1. 07g(0. 005mol) ,4. 2g(0. 04mol)碳 酸钠，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小时。过滤，将所得固体用水洗涤，得0. 78g白色固体，收率53%，熔点224 225°C。实施例5对甲苯磺酰基亚丙基环硫脲(或1-(4_甲基苯磺酰基)六氢嘧啶-2-硫酮)的制 备向250mL四口瓶中加入54mL甲苯、18. 53g(0. 25mol)的1，3-丙二胺，搅拌下缓慢 滴加将9. 53g(0. 050mol)的对甲苯磺酰氯溶于75mL甲苯的溶液，滴加时保持反应混合物温 度不高于35°C，加料完毕后再搅拌3h。过滤出固体，干燥。待固体干燥后，将其投入到150mL 甲醇溶液中，静置过夜。滤出不溶物，将滤液旋转蒸发，得到6. 9g对甲苯磺酰基丙二胺白色 晶体，产率60%，熔点112 113°C (文献值112 113°C )。在50mL 三口瓶中加入对甲苯磺酰基丙二胺 1. 14g(0. 005mol) ,0. 68g(0. OlOmol) 氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小时。过滤，将所得 固体用水洗涤，得0. 71g白色固体，收率53%。熔点191 193°C (文献值191 193. 5°C, 参看 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980,17 (2), 273-276), ESI-MS 271 (Μ+Η)实施例6对氯苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4_氯苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制 备室温下，向四口烧瓶中加入0.60g(0. Olmol)乙二胺和15mL 二氯甲烷，剧烈搅拌 下，缓慢滴加0. 42g(0. 002mol)对氯苯磺酰氯溶于IOmL二氯甲烷的溶液，滴加完毕后，室温 下继续搅拌3小时。用25mLX 2蒸馏水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂， 得0. 24g白色固体，收率51%，熔点126 127°C。在50mL三口瓶中加入对氯苯磺酰基乙二胺1. 17g(0. 005mol),5. 53g(0. 04mol)碳 酸钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g (0. 006mol)，室温搅拌24小时。过滤，将所得固体用 水洗涤，得 0. 86g 白色固体，收率 62%。熔点 207 ZOfCZH NMR (400MHz, CDCl3, δ，ppm) 3. 68 (t, 2H, J = 8. 6Hz)，4. 34 (t, 2H, J = 8. 6Hz)，7. 54 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，8. 09 (d, 2H, J = 8. 4Hz)。实施例7对甲氧基苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲氧基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫 酮)的制备在50mL三口瓶中加入对甲氧基苯磺酰基乙二胺1. 15g(0. 005mol)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得0.82g白色固体，收率60%。实施例8对乙酰氨基苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4_乙酰氨基苯磺酰基)四氢咪 唑-2-硫酮)的制备在50mL三口瓶中加入对乙酰氨基苯磺酰基乙二胺1. 29g (0. 005mol)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得0.87g白色固体，收率58%。实施例9对甲基磺酰基苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4-甲基磺酰基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的制备在50mL三口瓶中加入对甲基磺酰基苯磺酰基乙二胺1. 39g (0. 005mol)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌16小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得1. 14g白色固体，收率71%。实施例10对乙氧羰基磺酰基苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(4_乙氧羰基磺酰基苯磺酰基) 四氢咪唑-2-硫酮)的制备在50mL三口瓶中加入对乙氧羰基磺酰基苯磺酰基乙二胺1. 39g (0. 005mo 1)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌16小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得1. IOg白色固体，收率70%。实施例11间硝基苯磺酰基亚乙基环硫脲(或1-(3-硝基苯磺酰基)四氢咪唑-2-硫酮)的 制备在50mL三口瓶中加入间硝基苯磺酰基乙二胺1. 23g(0. 005mol)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得0. 46g黄色固体，收率32%。实施例121-(4-甲基苯磺酰基)苯并(d) 二氢咪唑-2-硫酮的制备在50mL三口瓶中加入N-(4-甲基苯磺酰基)_1，2_苯二胺1. 31g (0. 005mol)， 0. 68g(0. OlOmol)氢氧化钾，20mL水，逐滴加入二硫化碳0. 46g(0. 006mol)，室温搅拌24小 时。过滤，将所得固体用水洗涤，得0.94g白色固体，收率62%。
权利要求
一种由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环硫脲的方法，其特征在于包括以下过程按单磺酰基二胺与二硫化碳摩尔比为1∶(1～1.2)，按单磺酰基二胺与碱摩尔比为1∶(1～2)，按单磺酰基二胺与碳酸盐摩尔比为1∶(4～8)，将单磺酰基二胺与二硫化碳，以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾之中的一种加入温度10～30℃水中，搅拌反应12～24小时制得化合物，化合物再经过滤、水洗得到磺酰基环硫脲，其反应式如下式中R为碳原子数为1～18的烷基、烯基或炔基、或苯基、或萘基；R1为烃基、卤原子、烃氧基、酯基、酰胺基、硝基、二烃基氨基或磺酰基，但不为杯芳烃；n为2，3----18；单磺酰基二胺中二胺为直链端位二胺，或为在碳链上有支链或取代基的二胺，或两个氨基连在芳环或脂环上的二胺。FSA00000187642700011.tif
全文摘要
本发明公开了一种由单磺酰基二胺水相制备磺酰基环硫脲的方法，属于磺酰基环硫脲类化合物的制备技术。该方法包括以下过程按单磺酰基二胺与二硫化碳、及与碱摩尔比，及与碳酸盐摩尔比，将单磺酰基二胺与二硫化碳，以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾之中的一种加入水中，搅拌反应制得化合物，化合物再经过滤、水洗得到磺酰基环硫脲。本发明的优点在于，克服现有技术的诸多缺点，避免使用硫代光气或硫代碳酰二咪唑，反应以水为介质，无需有机溶剂，方法简便，无需加热，原料易得，对环境友好。
文档编号C07D233/42GK101880211SQ20101022558
公开日2010年11月10日 申请日期2010年7月14日 优先权日2010年7月14日
发明者万国翔, 马宁, 马晓思 申请人:天津大学