专利名称：一种阿维莫泮关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿维莫泮关键中间体的制备方法。
技术背景
阿维莫泮，化学名为(+) -2- [2 (S)-苯甲基-3- [4 (R) - (3_羟苯基)_3 (R)，4_ 二甲 基哌啶-1-基]丙酰胺基]乙酸，该药是由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)与阿道罗 (Adolor)公司联合开发，阿维莫泮(alvimopan，ADL-8-2698，LY-246736)于 2008 年 5 月 20 日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于手术以及其他使用阿片类药物导致的 胃肠功能紊乱，加快胃肠功能的恢复和缩短住院时间，商品名为Entereg。阿维莫泮为一种 新型的外周μ型阿片受体拮抗剂剂(阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作 用)，临床上用于手术以及使用阿Pian类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易 激综合症等。阿维莫泮是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂，阿片及阿片受体在调节 胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。药理研究 显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿 维莫泮对μ、κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0. 77,40和4. 4nmol/L。在动物模 型中，阿维莫泮表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃 肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是 静脉注射，阿维莫泮都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用 没有影响。术后肠梗阻是各类腹部或其他外科手术术后出现的一种常见、短期肠道损伤，其 症状尚可因为多种因素而致恶化，其中包括使用阿片类止痛药，术后肠梗阻不仅是造成患 者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资 源负担加重的潜在原因之一。腹腔手术或其它非腹腔手术后的肠梗阻损伤胃肠道运动。术 后肠梗阻影响胃肠道各部分，可能持续5 6日或甚至时间更长。由此延迟胃肠道功能的恢 复，延长患者住院时间。不良反应的特征是腹胀、恶心、呕吐、疼痛、肠内气和液体蓄积，延缓 肠胃气和粪便的排泄。术后肠梗阻由多种因素造成交感神经输出的抑制，激素、神经递质 和其它调节剂(如内源性阿片)的释放。炎症反应和阿片镇痛作用也会造成术后肠梗阻。 吗啡和其它μ阿片受体激动剂常用于术后急性疼痛，然而它们也抑制胃肠道运动，延长术 后肠梗阻的持续时间。本品口服后阻断影响胃肠道运动的阿片周围作用，竞争性结合于胃肠道的μ阿 片受体。本品阻断阿片受体的作用在离体豚鼠回肠制品上显现，其竞争性阻断吗啡的收缩 作用。目前国内外公开阿维莫泮关键中间体(化合物VI)的制备方法为化合物I通过 与丙烯酸甲酯发生N-烷基化反应、进一步与溴化苄反应、再水解得到阿维莫泮关键中间体(化合物VI)。用该种方法步骤较长且收率较低，我们经过路线的改进将原来的5步反应改 为4步得到了阿维莫泮关键中间体(化合物VI)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的阿维莫泮关键中间体的制备方 法，其能明显改进的阿维莫泮关键中间体的产率和质量。文献提供的合成路线如下 本发明的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其包含下述步骤①在有机溶剂中，化合物I和化合物II、无水碳酸钾在DMF中反应得到中间体III。②化合物III与D-(+)对甲基二苯甲酸酒石酸成盐反应，得到化合物III的D(+)DTA 盐，即化合物IV，再经解盐得到化合物V。③化合物V经过酯水解得到阿维莫泮关键中间体，即化合物VI，反应方程式如 下 其中，化合物I为(3札4幻-4-(3-异丙基苯基)-3.4-二甲基哌啶，化合物 II 为 Ethyl 2-benzyl"3-bromopropanoate,
化合物III为 Ethyl 2-benzyl-3 ((3R, 4R) ~4~ (3-isopropoxypheny) -3,4-Dimethylpiperidin-l-yl)propanote,
化合物IV为化合物III的D (+) DTA盐，化合物 V 为(2S-ethyl2-benzyl_3- ((3R, 4R) ~4~ (3-isopropoxyphenyl) -3,4-dimethylpiperidin-l-yl)propanoate,化合物V 为(S)-2-benzyl-3-((3R，4R)-(3-hydroxypheny)_3，4-dimethylpiperdin-l-yl)propanoic acid。步骤①可采用本领域常规的N-烷基化反应的方法和条件进行，优选下述条件步 骤①的反应温度为较佳的为0 150°C，更佳的为25 60°C ；反应时间较佳的以检测反应 完全为止，一般为5 24h，更佳的为6 15h，所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解 化合物I和II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺；溶剂的用量为化 合物I的10 20倍，更佳的为10 15倍(此处的比例为体积质量比)。步骤②可采用D_(+)对甲基二苯甲酸酒石酸成盐反应，优选下述条件化合物III 在D-(+)对甲基二苯甲酸酒石酸、无水乙醇作用下，进行成盐反应，反应的温度较佳的为 60 90°C，更佳的为75 85°C ；反应的时间较佳的为(以检测反应完全为止)，一般为3 24h，优选3 10h，所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为 四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、吡啶、甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺中 的一种或多种，优选无水乙醇；溶剂的用量为化合物III的8 10倍，更佳的为9 10倍。步骤③可采用本领域常规的解盐反应的方法和条件进行，优选下述条件化合物 IV在氢氧化钠溶液的作用下解盐，反应的温度较佳为室温，更佳的为20 70°C ；所述的有 机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、 丙酮、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选乙酸乙酯；溶剂的用量 为化合物III的2 15倍，更佳的为3 6倍。步骤④可采用本领域常规的水解反应的方法和条件进行，优选下述条件化合物 V在冰乙酸和氢溴酸的作用下水解脱保护，反应的温度较佳为50 120，更佳的为60 100°C;反应的时间较佳的为(以检测反应完全为止)，一般为5 24h，优选10 15h。所 述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、 甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选乙酸乙酯；溶剂的 用量为化合物III的2 15倍，更佳的为8 10倍。本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。本发明所用的试剂和原料均市售可得；本发明的积极进步效果在于提供了一种新的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其 能明显改进的阿维莫泮产品的产率。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1 化合物(II )的制备。 IOOOml三口瓶中加入330ml苯和13g金属钠，IOOg苯丙酸乙酯和51. 3g甲酸乙酯 混合滴加到上述体系中，室温25°C反应20H，投61g，无水甲醇460ml作为溶剂，冰盐浴至5°C以下，分批加硼氢化钠16. 8g，加完 后室温反应2h，用IN HCl调PH至7，静置过夜，减压旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，干燥， 减压旋蒸得50g黄色油状物，向IOOOml三口瓶中加入50g上述黄色油状物，500ml甲苯，，搅拌加热，缓慢滴加入 三溴化磷64. 8g，升温搅拌至回流，反应完全后，降至室温，向体系中加水300ml搅拌，分液， 有机相水洗100ml X 2次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得75. 5g黄色油状物，收率79% MS(+1) :271。1HNMR δ (ppm, CDCl3), 7. 40 (m, 2H)，7. 29-7. 27 (m, 3H)，4. 21 (m, 2H)，3. 77-3. 52 (m, 2H)，3. 19-2. 94 (m, 2H)，3. 12 (m, 1H)，1. 29 (m, 3H)。 实施例2 (化合物III )的制备 250ml三口瓶中加入化合物I 2. 5g，DMF50ml，无水碳酸钾2. 8g，室温搅拌2h，滴加 入化合物II 2. 8g，加热至60°C反应12h，自然降至室温，向体系中加水50ml，用乙酸乙酯萃 取100ml X 2次，乙酸乙酯相再用水洗50ml X 3次，干燥，减压旋蒸得淡黄色油状液体2. 80g, 收率63%。MS(+1) :438。1HNMR δ (ppm, CDCl3)，1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. 40 (m, 2H) ,7,29-7, 27 (m, 3H)， 7. 02 (m, 1H)，6. 69 (m, 1H)，4. 70 (m, 1H)，4. 21 (m, 2H)，3. 19-2. 94 (m, 2H)，2. 84-2. 08 (m, 6H)， 1. 88-1. 63 (m, 2H)，1. 45 (s, 3H)，1. 29-1. 35 (m, 9H)，0. 96 (s, 3H)。实施例3 (化合物IV )的制备 化合物III 60g淡黄色液体加入到2000ml三口瓶中，无水乙醇550ml，搅拌溶解均 勻，加入D(+)DTA 194g，搅拌，升温至75°C全部溶解，溶液呈淡黄绿色，升温至回流，反应Ih,自然降温，至40°C左右出现白色浑浊沉淀，室温搅拌过夜，抽滤，得白色物质45. 6g，收 率:39%0实施例4 (化合物V )的制备 向2000ml烧杯中加入化合物IV白色粉末45. 6g，乙酸乙酯222ml，蒸馏水295ml，搅 拌，用15%氢氧化钠溶液调节PH= 11，分液，水相再用乙酸乙酯萃取100mlX2次，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸得淡黄色油状液体22. 5g，收率95%MS(+1) :438。1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. 40 (m, 2H)，7，29-7, 27 (m, 3H)，7. 02 (m, 1H)，6. 69 (m, 1H)， 4. 70 (m, 1H)，4. 21 (m, 2H)，3. 19-2. 94 (m, 2H)，2. 84-2. 08 (m, 6H)，1. 88-1. 63 (m, 2H)，1. 45 (s, 3H)，1. 29-1. 35 (m, 9H)，0. 96 (s, 3H)。实施例5 :3 (化合物VI )的制备 向250ml单口瓶中加入化合物V 5g，HBr50ml，冰乙酸50ml，加热至60°C，反应 15h，降温加水50ml，用乙酸乙酯萃取100ml X 3次，有机相水洗50ml X 3次，无水硫酸钠干 燥，减压旋蒸得2. 9g淡黄色固体粉末，收率69%MS(+1) :368ο1HNMR δ (ppm, CDCl3) 11 (s，1H)，7. 40 (m, 2H) ,7. 29-7. 27 (m, 3H)，7. 20 (m, 2H)， 7. 02 (m, 1H) ,6. 74 (m, 1H)，5. 35 (s，1H)，3· 08-2. 83 (m，2Η)，2· 98 (m, 1H)，2· · 71-2,46 (m，2H)， 2. 33-2. 08(m，2H)，2· 51-2. 41 (m，2H)，2· 04 (m, 1Η)，1. 88-1. 62(m，2H)，1. 45(s，3H)，0· 96 (m, 1H)。
权利要求
一种阿维莫泮中间体的制备方法，其包含下述步骤①在有机溶剂中，化合物I与II反应得到中间体III；②化合物III拆分得到单体DDTA盐IV；③IV解盐得到关键中间体V。FSA00000119033100011.tif
2.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①、步骤 ②或步骤③的反应温度为-50 150°C。
3.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①、步骤 ②或步骤③中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、批 啶、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①化合 物II中X为氯、溴、碘。1
5.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①中所 用的碱为氢化钠、氨基钠、丁基锂、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或 几种。
6.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①中化 合物II的用量与化合物I用量的摩尔比为1 2.2。
7.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①中碱 的用量与化合物I用量的摩尔比为1 2.2。
8.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤②的拆 分，化合物III与(D)-(+)对甲基二苯甲酸酒石酸进行成盐，拆分得到中间体D(+)DTA盐， 其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2 3，6 7中的任一项所述。
9.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤③的解 盐，化合物IV与碱反应，得到关键中间体，其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权 利要求2 3，6 7中的任一项所述。
10.根据权利要求1所述的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤③中所 用的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠，其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同 权利要求2 3，6 7中的任一项所述。
全文摘要
本发明公开了一种阿维莫泮关键中间体的制备方法，其包含下述步骤①在有机溶剂中，化合物I与化合物II进行烷基化反应，得化合物III；②化合物III与D-(+)对甲基二苯甲酸酒石酸进行反应，成D(+)DTA盐，得化合物IV；③化合物IV经解盐，得到阿维莫泮关键中间体V。本发明提供了一种阿维莫泮关键中间体的新的合成方法，该方法缩短了原制备路线的步骤，降低了阿维莫泮的合成成本。
文档编号C07D211/22GK101838233SQ201010184549
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者翟富民, 邓平, 陈拥军 申请人:北京万全阳光医学技术有限公司