专利名称：伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3_{3_[ {[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二 环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}_7，8_ 二甲氧基_1，3，4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药 理和治疗特性，尤其是心动过缓性质，使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临 床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱，并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节 律紊乱的各种病理学，和心力衰竭。伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经 在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐
将该式(II)化合物进行还原反应，以产生式(III)化合物
将该式(III)化合物转化成式(IV)化合物
将该式(IV)化合物拆分以产生式(V)化合物
将该式(V)化合物与式(VI)化合物反应
(VII),将该式(VII)化合物催化氢化，产生伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0. 5%。鉴于此化合物的药学价值，重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物，导致 优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VIII)化合物的合成方法 ch3on
(VIII),
其特征在于将外消旋体或旋光体形式的式(II)化合物
与式(IX)化合物，
(IX)
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应， 产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物 将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VIII) 化合物。在本发明的一个优选实施方案中，式(II)化合物为旋光体，更特别是(S)构型。然 后该式(X)化合物与所述供氢剂的反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一 个具体实例 该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在本发明的另一个优选实施方案中，式(II)化合物为外消旋体。该式(X)化合物 与所述供氢剂的反应之后进行以外消旋体获得的式(VIII)化合物的光学拆分步骤，以产 生式(I)伊伐布雷定 式(i)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的 盐中，可以提及但不限于氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟 甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺 酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬 (III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜 ⑴。在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中，可以提及但不 限于
-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；-二甲基亚砜(DMS0)；
-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂中，可以提及但不限 于于四硼氢化钠(sodium tetraborohydride)、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼
烷-二甲胺。优选用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂为四硼氢化钠。在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的溶剂中，可以提及但不限于-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物为新产物，其可用作化学或药学工业的合 成中间体，尤其在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中，由此它们形成 本发明的完整部分。以下实施例说明了本发明。所用缩写词列表IR 红外线实施例1 :3-{3-「「(3，4_ 二甲氧基二环「4. 2.01 辛 _1，3，5_ 三烯 _7_ 基)甲 基]_ (甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基} -1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮步骤1 :N-「3-(7，8- 二甲氧基_2_氧代_1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂 罩-3-基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲脒 (carboximidamide)在氮气下，将2g(10. 6mmol)3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛_1，3，5_三烯-7-甲腈 溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入1.3g(12. 7mm0l，1.2当量)氯化铜(I)(纯度99% )。 然后逐滴加入溶于20mL甲醇中的4. 6g(15. 9mmol，1. 5当量)7，8-二甲氧基_3_[3_(甲氨 基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮。回流加热24小时。冷却至0°C，加 入浓盐酸直至PH为2，搅拌10分钟以使铜盐解络。然后通过加入20%氢氧化钠水溶液将 pH调至8。水相用二氯甲烷萃取，经18504干燥，过滤，然后蒸发至干。获得含有35%期望 产物和21%初始胺的6. 4g棕色油。该油不经纯化用于下述步骤。步骤2 :3_ {3-「「(3，4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5_ 三烯 _7_ 基)甲基](甲 基)氨基]-丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂草-2-酮将步骤1中获得的6. 4g产物溶于65mL甲醇。然后在25°C加入481mg(12. 7mmol， 1. 2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜。加入26mL20%氢氧化钠水溶液和100mL 二 氯甲烷，剧烈搅拌15分钟。有机相用水洗涤，经18504干燥，过滤，然后蒸发至干。获得6. 6g 油，通过300g 二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH40H 90/10/1)纯化。 获得1. 6g油状标题产物，其在环境温度结晶。
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收率=33 % (经过2个步骤)IR(纯):v = 1633,831,672cm_1实施例2 :3-{3-「{T(7S)-3,4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛 _1，3，5_ 三烯 基]甲 基}(甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩_2_酮盐酸
Trrt. 将上述实施例中所得的2. lg外消旋化合物在装有2. ikgChiralpak AD相 (粒径20 u m)的60cmX 60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/ 二 乙胺(10/90/0. 1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。获得0. 95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0. 95g也为白色饼状的⑶ 构型对映体。然后，依照专利说明书EP 0 534 859 (实施例2步骤E)中所述的程序，获得(S) 构型对映体的盐酸盐。
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权利要求
外消旋体或旋光体形式的式(VIII)化合物的合成方法其特征在于将外消旋体或旋光体的式(II)化合物与式(IX)化合物在过渡金属或镧系元素的盐的存在下、在溶剂中反应，以产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(VIII)化合物。FSA00000078138600011.tif,FSA00000078138600012.tif,FSA00000078138600013.tif,FSA00000078138600014.tif
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于该式(II)化合物为(S)构型，并且该式 (X)化合物与所述供氢剂之间反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一个具 体实例 可将该式(I)伊伐布雷定转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸 选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马 酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于该式(II)化合物为外消旋体，并且该式 (X)化合物与所述供氢剂之间的反应后进行以外消旋体获得的式(VIII)化合物的光学拆 分步骤，以产生式(I)伊伐布雷定 可将该式(I)伊伐布雷定转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸 选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马 酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
4.根据权利要求1至3中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(II)化合物与 式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜 (I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、 三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟 甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
5.根据权利要求1至4中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(II)化合物与 式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基 吡咯烷酮。
6.根据用于权利要求1至5中任一项的合成方法，其特征在于用于将式(X)化合物 转化成式(VIII)化合物的供氢剂选自四硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配 合物硼烷-二甲胺。
7.外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物
全文摘要
合成式(Ⅰ)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
文档编号C07D223/16GK101851204SQ20101015468
公开日2010年10月6日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者A·德辛斯, B·塞尔基茨, J-L·派格利昂 申请人:瑟维尔实验室