专利名称：由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法
技术领域：
本发明涉及小檗碱衍生物一四氢小檗碱，尤其是涉及一种用盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法。
背景技术：
小檗碱(Berberine又称黄连素)在自然界分布很广，黄连、黄柏、延胡索、三颗针 等都是提取小檗碱的主要原料。小檗碱的盐酸盐有明显的抑菌消炎作用，临床用于治疗细 菌性痢疾和肠胃炎等疾病已有几十年历史，由于其广泛的药理活性，且副作用少，毒性低， 近年来得到国内外的广泛研究，在饲料行业、化妆品领域以及食品行业也得到了相应的认 可纯天然、无毒性、高功效。四氢小檗碱就是在研究小檗碱的基础上产生的衍生物，由天然盐酸小檗碱氢 化而成的四氢小檗碱是一种消旋体，其中至少有2个光学异构体，国际上通用表述为 DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氢小檗碱不仅可用作医药 原料或辅料成分，发挥其镇痛、镇静、催眠、降压和抗心律失常等多重作用，而且还可用作医 药中间体，还能作为药品合成或新药研发的前体物。目前，国内最新的查新报告显示，四氢 小檗碱的实验室研究还没有专业的技术报告，其技术市场和产品市场都没有实验性生产或 批量生产，由盐酸小檗碱加氢生产四氢小檗碱的大批量工业化生产技术，现阶段也没有更 确切的专业报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法。为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案本发明所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，它包括下述加工步骤第一步取医药级(含量在80%以上)盐酸小檗碱于反应容器中，按照溶媒量与 原料量5-50 1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；第二步在上述溶液中加入加氢试剂，在30-90°C温度下搅拌反应0. 5-lh ；反应 过程中溶液颜色变化非常明显，黄色一可乐色一红棕色一土黄色一黄绿色或金黄色或浅黄 色；第三步反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0_15°C的低温结晶后过滤得粗 反应物，粗反应物中四氢小檗碱含量在90% -95%之间；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干 后即可得到金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。经检测，结晶成品中四氢小檗碱的含量 在98%以上。重结晶后还可用蒸馏水冲洗再烘干。所述有机溶媒可采用低沸点、低碳链的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。所述加氢试剂为硼氢化钠、硼氢化钾，也可以直接通入纯度为99%以上的纯净氢 气，如果氢气纯度低、有空气，容易引起爆炸危险。当加氢试剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，其滴加速度为0. l-30ml/min，搅拌速度为2-200 转 /S。当加氢试剂为氢气时，通气量为1-15气泡个/S，搅拌速度为2-200转/S。本发明产品结晶的颜色，其深浅主要依赖于原料盐酸小檗碱的来源，如来源于黄 连的盐酸小檗碱生产出的最终产品颜色深黄、来源于黄柏的盐酸小檗碱生产出的最终产品 颜色金黄等，所以最终结晶产品分别会有针状的金黄色、黄色、浅黄色、无色结晶；另外， 原料盐酸小檗碱的纯度也对产品的颜色有影响，如医药级盐酸小檗碱的纯度为98%以上 时，所得产品的结晶颜色很浅，为浅黄色甚至于无色。取本发明所得结晶产品与四氢小檗碱对照品，分别点于同一硅胶G薄板上，以氯 仿甲醇=10 0.7为展开剂展开，喷以改良的碘化铋钾溶液显色，二者Rf值相同，黄色
斑点一致。本发明所得结晶产品核磁共振的数据为1HWR(CDCISJMS)δ :6. 95 (1Η, s)，6· 91 (1Η, d, J = 7. 5Ηζ)，6· 80 (1H, d, J = 7. 5Hz)，6· 64 (1H, s)， 5. 95 (2H, s)，3. 86 (3H, s)，3. 83 (3H, s)13C NMR1 52.9 2 29.6 3 127.6 4 109. 1 5 147.36 146.1 7 109.1 8 130.9 9 57.4 10 32. 111 128.9 12 128.7 13 110.7 14 147.3 15 151.516 127.6 17 50.4 18 100.3 19 57.4 20 55.7本发明的优点在于制备方法简单，不需要复杂的设备，不需要严格的生产条件，最 终所得成品的纯度可高达98%以上，产品转化率达到70%以上，完全适用于工业化批量生 产；由于目前原料盐酸小檗碱价格偏低(每公斤仅为数百元)、非常容易得到，致使新产品 四氢小檗碱的价格可以大幅降低，与某些动辄数万元的合成医药原料相比，具有非常的价 格优势，较低的产品价格将使其在国内外市场上具有很大的前景。
图1是本发明所述盐酸小檗碱氢化为四氢小檗碱的反应式。
具体实施例方式实施例1 称取盐酸小檗碱50g于适当的容器中，加入纯度90%的甲醇500ml，加热使完全 溶解；以30ml/min的速度边滴加事先配制好的NaBH4溶液边进行搅拌，搅拌速度为90转 /S，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在55士5°C，反应时间 30min;趁热过滤，因盐酸小檗碱和四氢小檗碱在甲醇溶液中的溶解度不同，必要时于过滤 后再加入1-3次上述数量的纯度95%的甲醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原 料和反应过程中产生的杂质，将滤液置于0-15°C结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回 收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98%以上的四氢小檗 碱黄绿色针状结晶体，收率达68%以上。实施例2
称取盐酸小檗碱IOOg于适当的容器中，加入纯度90%的甲醇1200ml，加热使完全 溶解；另通入99%以上纯度的氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为20转/S，并控制气体流速1-15 气泡个/S，使气泡连续，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在 55士5°C，反应时间Ih ；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的纯度95%的 甲醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于 0-15°C结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干 结晶物，经检测可得到纯度98%以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达70%以上。 实施例3 称取盐酸小檗碱IOg于适当的容器中，加入纯度80%的乙醇100ml，加热使完全 溶解；以15ml/min的速度边滴加事先配制好的KBH4溶液边搅拌，搅拌速度为180转/S，至 溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在75士5°C，时间在为45min ； 趁热过滤，过滤后可再加入1-3次上述数量的纯度95%的乙醇，加热溶解剩余物使重结晶， 趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15°C结晶容器中结晶，回收溶媒 后，过滤物可用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到98%以上的四氢小檗碱浅黄 色针状结晶体，收率达65%以上。实施例4 称取盐酸小檗碱IOg于适当的容器中，加入石油醚(60-90) 300ml，水浴加热使完 全溶解；以5ml/min的速度边滴加边搅拌事先配制好的NaBH4溶液，搅拌速度为200转/S， 至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在70士 10°C，时间在Ih ；趁 热过滤，过滤后可再加入1-2次上述数量规格的石油醚，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过 滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15°C结晶容器中结晶，回收溶媒后，过 滤物可用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到98%以上的四氢小檗碱浅黄色的 针状结晶体，该法可使收率达85%以上。实施例5 称取盐酸小檗碱IOg于适当的容器中，加入化学纯丙酮500ml，水浴温热使完全溶 解；另通入99%以上的高纯度氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为2转/S，并控制气体流速2-5气 泡个/S，使气泡连续，反应时间55min，至溶液不再有气泡产生为反应完全，反应温度控制 在32士2°C ；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的化学纯丙酮，温热溶解剩 余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15°C结晶容器中 结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可 得到纯度98%以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达70%以上。实施例6 称取盐酸小檗碱5g于适当的容器中，加入纯度40%的乙醇250ml，加热使完全溶 解；以0. lml/min的速度边滴加事先配制好的KBH4溶液边搅拌，搅拌速度为200转/S，至溶 液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在85士5°C，时间在60min ；趁热 过滤，过滤后可再加入1-3次上述数量的纯度40%的乙醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热 过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，将滤液置于0-15°C结晶容器中结晶，不再产生结 晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98%以上 的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达72%以上。
实施例7
称取盐酸小檗碱IOg于适当的容器中，加入化学纯氯仿500ml，水浴温热使完全 溶解；另通入99%以上的高纯度氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为5转/S，并控制气体流速2-5 气泡个/S，使气泡连续，反应时间lh，至溶液不再有气泡产生为反应完全，反应温度控制在 33士2°C ；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的化学纯氯仿，加热溶解剩余 物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15°C结晶容器中结 晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得 到纯度98%以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达65%以上。
权利要求
一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于它包括下述加工步骤第一步取医药级盐酸小檗碱于反应容器中，按照溶媒量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；第二步在上述溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h；第三步反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃低温结晶后过滤得粗反应物；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干后即得金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。
2.根据权利要求1所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于所述有 机溶媒为丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。
3.根据权利要求1所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于所述加 氢试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢气。
4.根据权利要求3所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于所述加 氢试剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，滴加速度为0. l-30ml/min，搅拌速度为2-200转/S。
5.根据权利要求3所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于所述加 氢试剂为氢气时，通气量为1-15气泡个/S，搅拌速度为2-200转/S。
全文摘要
本发明公开了一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，它包括1、取医药级盐酸小檗碱于反应容器中，按溶媒量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；2、在溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h；3、反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃低温结晶后过滤得粗反应物；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干后即可得到金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。本发明的优点在于制备方法简单，不需要复杂的设备，不需要严格的生产条件，最终所得成品的纯度可高达98％以上，产品转化率达到70％以上，完全适用于工业化批量生产，较低的产品价格将使其在国内外市场上具有很大的前景。
文档编号C07D455/03GK101812061SQ20101014795
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月16日 优先权日2010年4月16日
发明者付建明, 师伯省, 徐政荣, 赵红印 申请人:付建明