专利名称：：丙泊酚磷酸酯二钠水合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及丙泊酚磷酸酯二钠的水合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[PadfieldNL,Intrduction,historyanddevelpment,In:PadfieldNL(Ed.)Ed.,TotalIntravenousAnesthesia,ButterworthHeinemann,Oxford2000]。除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollumJSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癫痛病药[ChilversCR,LauriePS,Anesthesia45(1990)995]禾口止库药[Borgeat等，Anesthesiology76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[KruszJC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology99(2003)368-75]和肌肉松弛药，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6，254，853。丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[BennettSN等，NEnglJMed333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[DolinSJ,Drugsandpharmacology,In:N.Padfield,Ed.TotalIntravenousAnesthesia,ButterworthHeinemann,Oxford2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[FultonB.和SorkinEM,Drugs50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[RevesJG,Glass,PSA,LubarskyDA,Nonbarbiturateintravenousanesthetics.In:R.D.Miller等，Eds,Anesthesia.第5版ChurchillLivingstone,Philad印hia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83%的患者中发生[Bryson等，Drugs50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见FultonB和SorkinEM5Drugs50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，ActaAnaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5，496，537和5，288，597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。美国专利US6254853中描述了丙泊酚磷酸酯及其药用的盐。
发明内容本发明的目的在于提供丙泊酚磷酸酯二钠水合物及其制备方法及用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。本发明的另一目的提供一种丙泊酚磷酸酯二钠水合物的药物组合物及其用途。丙泊酚磷酸酯二钠水合物的结构式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>丙泊酚磷酸酯二钠水合物的制备方法是向装有丙泊酚磷酸酯二钠的容器中，力口入620L/Kg量的重结晶溶剂，搅拌升温至40°C70°C，保温搅拌5分钟30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0°C15°C放置结晶8小时24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30°C65°C干燥至水分约为理论量，得丙泊酚磷酸酯二钠水合物。上述制备方法中所述重结晶溶剂为乙醇一丙酮一水体系、乙醇一水体系或丙酮一水体系，不同的结晶水的个数选择不同的结晶溶剂体系。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物药物组合物中，丙泊酚磷酸酯二钠水合物重量含量为0.01-99%，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有丙泊酚磷酸酯二钠水合物50mg-3000mg，优选100mg-1500mg，更优选250mg_1000mg。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉或鼻腔等。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物的药物组合物给药途径可为静脉形式给药。注射包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射或穴位注射等。给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物输液制剂及针剂的制备方法是将丙泊酚磷酸酯二钠水合物和注射用水混合，或者与静脉可接受的辅料，如渗透压调节剂、PH调节剂混合后，再与注射用水混合，通过以下几个步骤实现得到a.将丙泊酚磷酸酯二钠水合物加注射用水溶解，加或不加药物可接受的载体混口Ob.调pH值；c.过滤；d.灌封；e.灭菌。所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化钾、硼砂或它们的组合物。所述pH调节剂选自有机酸或无机酸如盐酸、硫酸、乳酸、磷酸、枸橼酸、氨基酸等。丙泊酚磷酸酯二钠水合物冻干粉针的制备方法含有以下几步a.将丙泊酚磷酸酯二钠水合物加注射用水溶解，加或不加支架剂或稳定剂；b.调pH值；c.除热原；d.除菌；e.灌封；f.冻干。所述支架剂选择药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶、甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。所述的pH值调节剂有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸_柠檬酸钠缓冲液、醋酸_醋酸钠缓冲体系。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物较之其无水合物保持了其水溶性，且由于低吸湿性具有出乎意料的改善的可处理性，这使其可用于口服以及胃肠外给药。此外丙泊酚磷酸酯二钠水合物在制备和压制(压缩行为)中较之无水合物显示粗改善的可处理性，从而适用于固体制剂，丙泊酚磷酸酯二钠水合物还表现出更好的固态稳定性。这里的固态稳定性指在环境和/或加速储存条件下的API稳定性。例如，丙泊酚磷酸酯二钠水合物较之无水合物具有更低的吸湿性。本发明的丙泊酚磷酸酯二钠水合物的组合物可用于制备麻醉的药物，用作手术中的麻醉剂。下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于实施例的范围。具体实施例方式实施例1丙泊酚磷酸酯二钠五水合物的制备丙泊酚磷酸酯二钠300g投入到容器中，加入3300ml的乙醇一丙酮一水=40555，搅拌升温至40°C，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5°C放置结晶8小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，40°C干燥6小时，得丙泊酚磷酸酯二钠五水合物212g。结晶水个数测定方法1热重测定，结晶水的含量为22.98%，与5分子结晶水的理论含水量22.94%非常吻合，即本品含5分子结晶水。方法2水分测定卡尔费休法，水分测定量为23.01%，与5分子结晶水的理论含水量非常吻合，即本品含5分子结晶水。有关物质的测定采用高效液相法，测得有关物质为0.13%；含量的测定采用高氯酸滴定法，测定含量为99.68%。实施例2丙泊酚磷酸酯二钠六水合物的制备丙泊酚磷酸酯二钠300g投入到容器中，加入3300ml的甲醇一丙酮一水=206010，搅拌升温至70°C，保温搅拌10分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0°C放置结晶24小时，过滤，所得固体丙酮洗涤，40°C干燥8小时，得丙泊酚磷酸酯二钠六水合物193g。结晶水个数测定方法1热重测定，结晶水的含量为26.39%，与6分子结晶水的理论含水量26.32%非常吻合，即本品含6分子结晶水。方法2水分测定卡尔费休法，水分测定量为26.41%，与6分子结晶水的理论含水量非常吻合，即本品含6分子结晶水。有关物质的测定采用高效液相法，测得有关物质为0.18%；含量的测定采用高氯酸滴定法，测定含量为99.51%。实施例3丙泊酚磷酸酯二钠三水合物的制备丙泊酚磷酸酯二钠300g投入到容器中，加入4000ml的丙酮一水=8515，搅拌升温至50°C，保温搅拌30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于15°C放置结晶15小时，过滤，所得固体丙酮洗涤，45°C干燥12小时，得丙泊酚磷酸酯二钠三水合物171g。结晶水个数测定方法1热重测定，结晶水的含量为15.21%，与3分子结晶水的理论含水量15.16%非常吻合，即本品含3分子结晶水。方法2水分测定卡尔费休法，水分测定量为15.22%，与3分子结晶水的理论含水量非常吻合，即本品含3分子结晶水。有关物质的测定采用高效液相法，测得有关物质为0.15%；含量的测定采用高氯酸滴定法，测定含量为99.69%。实施例4丙泊酚磷酸酯二钠四水合物的制备丙泊酚磷酸酯二钠300g投入到容器中，加入4500ml的乙醇一水=9010，搅拌升温至60°C，保温搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于10°C放置结晶12小时，过滤，所得固体丙酮洗涤，35°C干燥18小时，得丙泊酚磷酸酯二钠四水合物197g。结晶水个数测定方法1热重测定，结晶水的含量为19.26%，与4分子结晶水的理论含水量19.24%非常吻合，即本品含4分子结晶水。方法2水分测定卡尔费休法，水分测定量为19.28%，与4分子结晶水的理论含水量非常吻合，即本品含4分子结晶水。有关物质的测定采用高效液相法，测得有关物质为0.21%；含量的测定采用高氯酸滴定法，测定含量为99.48%。实施例5注射用丙泊酚磷酸酯二钠五水合物的制备处方丙泊酚磷酸酯二钠五水合物IOOOg注射用水2500ml_制成1000瓶在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的丙泊酚磷酸酯二钠五水合物，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调PH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05%%(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在_45°C预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20°C，保持12小时；再缓慢升温至20°C，保持4小时，控制水分1%，压塞，轧盖。实施例6丙泊酚磷酸酯二钠三水合物注射液的制备处方丙泊酚磷酸酯二钠三水合物IOOOg注射用水5000ml_制成1000瓶在配液容器中加入4500ml的注射用水，加入准确处方量的丙泊酚磷酸酯二钠三水合物，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调PH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05%%(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量灌封。实施例7丙泊酚磷酸酯四水合物氯化钠输液的制备处方丙泊酚磷酸酯四水合物IOOOg氯化钠8.9kg注射用水100L_制成1000瓶称取处方量的丙泊酚磷酸酯四水合物和氯化钠，加注射用水9.5L，搅拌；用枸橼酸调pH为7.0，补加水至全量，向上述溶液中加入0.活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于IOOml玻璃输液瓶中，115°C流动蒸汽灭菌30分钟，即得丙泊酚磷酸酯四水合物氯化钠输液。实施例8::丙泊酚磷酸酯二钠五水合物片的制备方法处方丙泊酚磷酸酯二钠五水合物300g淀粉80g微晶纤维素120g硬酯酸镁2.Og羟丙基甲基纤维素(E-30)(4%溶液)适量_制成1000片制法配制4%羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105°C干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的丙泊酚磷酸酯二钠五水合物、微晶纤维素，混勻，粉碎过80目筛。用4%羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60°C干燥至颗粒中的水份3%左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105°C干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。实施例9丙泊酚磷酸二钠五水合物在试验犬外科手术中的效果实验方法13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24小禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉滴注丙泊酚磷酸二钠五水合物30mg/kg的量，麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。麻醉效果评价指标注射后观察动物的肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在试验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。统计学分析采用SPSS13.0软件对数据进行分析。结果13只实验犬(体重18.7士2.3kg)，均采用化合物C麻醉，进行开腹术和胆道周围进行局部手术。起效时间(30士5)s，首次剂量维持时间(16.4士3.9)分钟，手术时间(61.1+15.9)分钟，重复给药3.7次，重复剂量维持时间(13.1士3.5)分钟。手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间5-15分钟，苏醒后试验犬无不良反应，精神状态良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100%。实验犬后存活时间均达到实验要求。实施例10丙泊酚磷酸酯二钠五水合物与丙泊酚磷酸二钠无水合物长期稳定性研究长期留样试验结果批号时间(月)外观吸湿性i^r,。,、含量(％)______物质(％)__<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求丙泊酚磷酸酯二钠水合物，所述丙泊酚磷酸酯二钠水合物的化学结构式如下所示n为3、4、5或6。FSA00000066782300011.tif2.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成份为权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠水合物，重量含量为0.0199%。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非肠道给药制剂。4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的非肠道给药制剂是输液制剂、针齐U、注射用粉针。6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的口服给药制剂是片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂或口服液。7.根据权利要求2-6所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每片、每瓶、每袋或每只中含有丙泊酚磷酸酯二钠水合物503000mg。8.根据权利要求2所述药物组合物在制备麻醉药物的应用。9.一种制备丙泊酚磷酸酯二钠水合物的制备方法是向装有丙泊酚磷酸酯二钠的容器中，加入620L/Kg量的重结晶溶剂，搅拌升温至40°C70°C，保温搅拌5分钟30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于0°C15°C放置结晶8小时24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30°C65°C干燥至水分约为理论量，得丙泊酚磷酸酯二钠水合物。10.根据权利要求9所述丙泊酚磷酸酯二钠水合物的制备方法，其中所述制备丙泊酚磷酸酯二钠三水合物重结晶的溶剂为丙酮一水体系，丙泊酚磷酸酯二钠四水合物重结晶的溶剂为乙醇一水体系，丙泊酚磷酸酯二钠五水合物重结晶的溶剂为乙醇一丙酮一水体系，丙泊酚磷酸酯二钠六水合物重结晶的溶剂为甲醇一丙酮一水体系。全文摘要本发明涉及丙泊酚磷酸酯二钠水合物及其制备方法和用途，丙泊酚磷酸酯二钠水合物有更好的稳定性，有更高的生物利用度和更好的药效。丙泊酚磷酸酯二钠水合物可以制备成片剂、胶囊剂和静脉给药制剂。丙泊酚磷酸酯二钠水合物临床上可作为手术中的麻醉剂使用。文档编号C07F9/12GK101805370SQ20101013473公开日2010年8月18日申请日期2010年3月29日优先权日2010年3月29日发明者强建华,杨成申请人:陕西合成药业有限公司