专利名称：：喹啉衍生物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种喹啉衍生物，具体地说，涉及二氢咪唑并[l，2_a]喹啉或[2，1-a]异喹啉类化合物
背景技术：
：不对称催化是合成手性化合物非常有效的方法，而手性催化剂骨架的设计是该方法的关键因素。众所周知，手性氮磷配体和手性氮氮配体在不对称催化中得到了非常广泛的应用，而氮氧配体的应用范围相对狭小很多。传统氮氧配体一般是由恶唑环(Tetrahedron:Asymmetry,1999，10,4689.;J.Org.Chem.2003，68，4322.)、二级胺和三级胺(Org.Lett.2006，8，4687;Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，861;Angew.Chem.，Int.Ed.2005,44，3881.)作为基本骨架，这类氮氧配体有的需要烷基锌、烷氧基钛等活性很高的金属试剂作为金属源，有的需要反应体系中加入碱来促进反应。另外，这些氮氧配体能够催化的反应类型较少，主要集中在烷基锌的加成、Henry反应等有限的反应类型。鉴于此，我们设想研制以二氢咪唑环作为基本骨架的新型氮氧配体，用金属催化剂作为亲电性试剂，这样就有可能从配位原子与金属催化剂之间的配位键与共价键的可逆平衡来实现对所形成的催化剂的催化活性进行(包括对映选择性，区域选择性，特定的反应类型选择性及催化效率等)调节，突破现有氮氧配体催化反应类型较少的局限。
发明内容本发明的目的在于，提供一种能用于金属催化不对称合成反应的喹啉衍生物，克服现有技术中存在的缺陷。本发明所述的喹啉衍生物，其具有式I或式II所示化合物式I和式II中A为H或卤素(F、Cl、Br或I)，R2为H或取代的QC3烷基，R3为H或取代的QC3烷基，R4为H或QC3烷基，R5为56元芳环基或取代的QC3烷基，且R2，R3和R5中至少一个为取代的QC3烷基；其中，所述取代的QC3烷基中取代基为羟基(-0H)和56元芳环基、或-OH和由QC3全氟烷基取代的56元芳环基。在本发明一个优选的技术方案中，本发明所述的喹啉衍生物为式I所示化合物其中I^为H、Cl、Br或I，R2为H或取代的QC3烷基，R3为H，R4为H或Q6元芳环基或取代的QC3烷基，且R2和R5中至少一个为取代的QG全氟C3烷基，R5为5C3院基^所述取代的Q(:3烷基中取代基为-OH和6元芳环基、或-0H和由Q烷基取代的56元芳环基。更优选的技术方案是为H或Br，R2为H或取代的甲基，R3为H，R4为H、甲基或乙基，R5为苯基或取代的甲基，且R2和R5中至少一个为取代的甲烷基；所述取代的甲基中取代基为-OH和苯基、或-OH和由全氟甲基取代的苯基，如(但不限于)式III或式IV所示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在本发明另一个优选技术方案中，本发明所述的喹啉衍生物为式II所示化合物其中为H、Cl、Br或I，R2为H或取代的QC3烷基，R3为H或取代的QC3烷基，R5为56元芳环基，且R2和R3中至少一个为取代的QC3烷基；所述取代的QC3烷基中取代基是-OH和56元芳环基、或-OH和由QC3全氟烷基取代的56元芳环基；更优选的技术方案是为H或Br，R2为H或取代的甲基，R3为H或取代的甲基，R5为苯基，且R2和R3中至少一个为取代的甲烷基；所述取代的甲基中取代基是-OH和苯基、或-OH和由全氟甲基取代的苯基，如(但不限于)式III或式IV所示的基团。具体实施例方式本发明所述的喹啉衍生物是按下列合成策略制得(1)当R2和R3均为H时:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R5—工为取代的QC3烷基，所述取代的QC3烷基中取代基与前文所述相同，最佳的为式III或式IV所示的基团。合成策略(1)中所述的"取代"，其主要步骤是在有惰性气体(如氮气等)存在条件下，将式V所示化合物、式VI所示化合物及有机胺(如二异丙基乙基胺)置于反应器中，13(TC状态下保持至少36小时，冷却至室温(15°C25°C)，再向该反应器中加入适量极性有机溶剂(如具有极性的卤代烷等)，所得反应混合液经柱层析得式VII所示化合物；合成策略(1)中所述的"闭环"，其主要步骤是将所得的式VII所示化合物置于另一个反应器中，加入适量极性有机溶剂(如二氯甲烷等)，在Ot:条件下，再加入MsCl和三乙胺，并在此状态下至少保持一小时，升温至室温(15°C25°C)后加入适量QCe脂肪族一元醇(推荐使用甲醇)，并在回流状态下至少保持三小时，所得反应混合液依次经洗涤、干燥、浓縮和柱层析得式la所示化合物(本发明的目标物之一)。(2)当&和R3均为H时VIIIIXXXIIb其中R2—工为取代的QC3烷基，所述取代的QC3烷基中取代基与前文所述相同，最佳的为式III或式IV所示的基团。合成策略(2)中所述的"取代"和"闭环"与合成策略(1)中所述的"取代"和"闭环"步骤相似(即除反应物或称原料，其它反应条件及所加试剂均相同)，故在此不再赘述。合成策略(2)中所述的"置换"，其主要步骤是有惰性气体(如氮气等)存在条件下，将式XI所示化合物及有机非质子极性溶剂置于反应器中，在_781:条件下，向该反应器中加入正烷基锂(如正丁基锂等)，并在此状态保持至少15分钟，再向该反应器中加入二苯甲酮，至少5分钟后，升温至室温(15t:25t:)，所得反应液用极性有机溶剂(如二氯甲烷等)稀释，再用饱和氯化铵洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析，得式Ib所示化合物(本发明的目标物之二)。(3)当R2为H时XttxmXIVXVIIa其中R3—工为取代的C3烷基，所述取代的C3烷基中取代基与前文所述相同，最佳的R3—i为式III或式IV所示的基团。在合成策略(3)中，除所用原料与合成策略(1)和(2)中所用的不同外，"取代"、"闭环"及"置换"步骤中所涉及的反应条件均与策略(1)和(2)中所述的"取代"、"闭环"及"置换"步骤相同，如此可得式IIa所示化合物(本发明的目标物之三)。通过上述三种合成策略的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得6式I和式II中所包含的其它目标物。本发明设计并合成的喹啉衍生物可用于催化不对称合成反应，如Ma皿ich反应和Henry反应。本发明中的Ma皿ich反应之前主要是用手性氮氮配体、氮磷配体(J.Org.Chem.2003,68,2583.;J.Am.Chem.Soc.2008，130，14362.)和相转移催化(Org.Lett.2004，6，2397.)来实现，但是还没有用手性氮氧配体来实现该反应的催化，另外，已经报道的催化体系需要的反应温度较低(-7『c到ot:不等)，而本发明中的反应体系用氮氧配体在室温下实现该反应的不对称催化。本发明中的Henry反应，之前报道的成功催化体系里，有的需要活性很高的烷基锌作金属源以及较低的温度(如Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，861.)，有的需要添加碱来促进反应的发生(如Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，3881.;J.Org.Chem.2005,70,3712.;J.Org.Chem.2008，73，4903.)，而本发明中的催化体系不需要添加碱，并且不用活性很高的金属作为金属源。下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。在下列实施例中，除有特别说明外，室温是指15°C25°C。实施例1(1)氮气保护下，将3.350g化合物XII-l(式XII所示化合物，且Ri为Br)和1.710gL-苯甘氨醇分别加入Schlenk管中，再加入2.60mL二异丙基乙基胺，反应液在13(TC下搅拌反应36小时72小时，反应液呈深红色。将反应液冷却至室温后，用适量二氯甲烷溶解反应物，直接上样柱层析，得23.440g化合物XIV-1，产率为78%。力NMR(400MHz，CDC13)S8.05(d，J=4.6Hz，1H)，7.96(d，J=6.OHz，1H)，7.62(d，J=8.2Hz，1H)，7.51(d，J=8.2Hz，1H)，7.45(d，J=7.3Hz，2H)，7.38(t，J=7.5Hz，2H)，7.31(t，J=5.7Hz，2H)，5.43(m，1H)，4.45(br，1H)，4.05(m，2H)13CNMR(100MHz，CDC13)S154.62，142.75，139.96，139.16，133.70，132.39，128.94，127.80，126.92，122.18，117.35，117.28，110.32,68.77,59.73.(2)在单口烧瓶中加入0.837g化合物XIV-1，加入适量二氯甲烷溶解后将其至于0。C搅拌5分钟，再加入0.24mLMsCl和0.83mL三乙胺让其在(TC反应1_2小时。升至室温后加入适量甲醇，让其在55t:下回流3-5小时。反应结束后用适量水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓縮，柱层析，得到0.721g化合物XV-l(黄色固体粉末)，产率90%。NMR(400MHz，CDC13)S7.34-7.49(m，6H)，7.28(d，J=8.2Hz，1H)，6.84(d，J=7.4Hz，1H)，6.33(d，J=7.4Hz，1H)，5.54(dd，J=11.2，8.2Hz，1H)，4.37(t，J=10.7Hz，1H)，3.83(t，J=9.lHz，1H).13CNMR(100MHz，CDC13)S154.71，144.21，138.34，135.19，133.40，130.94，128.65，127.20，126.52，123.01，121.51，119.80，101.74,67.57,56.67.(3)在氮气保护下在Schlenk管中加入100.Omg化合物XV_l，然后再加入10mL四氢呋喃，将该Schlenk管置于低温泵中，冷却至_781:后，投入0.19mL正丁基锂(反应液颜色立即变深)。反应约15分钟后，再在氮气保护下投入90.Omg二苯甲酮，5分钟后，自然升温至室温(反应液颜色变浅)。反应液用二氯甲烷稀释，再用饱和氯化铵洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析，得到76.6mg的((S)-7-溴-2-苯基-2，3-二氢咪唑稠[2，l_a]异喹啉-10-基)二苯基甲醇(简计为化合物IIa-l)。产率61%。力NMR(400MHz，CDC13)S11.67(s，1H)，7.54(d，J=8.5Hz，1H)，7.28-7.13(m，13H)，6.86(d，J=7.3Hz，1H)，6.70(d，J=5.9Hz，2H)，6.63(d，J=7.3Hz，1H)，6.53(d，J=8.5Hz，lH)，5.13(t，J=10.7Hz，lH)，4.30(t，J=11.OHz，1H)，3.71(t，J=10.OHz，lH).13CNMR(lOOMHz，CDC13)S156.77，148.79，148.37，148.17，142.86，138.15，134.53，130.73，129.33，128.56，128.18，127.98，127.73，127.46，127.03，126.58，126.21，123.05，121.12，104.21，82.07，65.57，57.22。实施例2(1)除以化合物VIII-1(式VIII所示化合物，且I^为H)替代实施例1的步骤(1)中的化合物XII-1夕卜，其它条件均相同，得化合物X-l(式X所示化合物，且R4为H，R5为苯基)，产率62%。力NMR(400MHz，CDC13)S7.95(s，1H)，7.60(d，J=8.4Hz，1H)，7.45(t，J=7.7Hz，lH)，7.41-7.35(m，3H)，7.31(t，J=7.5Hz，2H)，7.23(t，J=7.2Hz，1H)，7.15(t，J=7.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.42(br，1H)，5.36-5.25(m，1H)，4.08-3.89(m，2H)13CNMR(lOOMHz，CDC13)S152.43，145.85，140.20，139.37，130.12，128.99，127.90，126.82，126.58，125.91，124.32，123.20，108.16，68.28，59.29.(2)除以化合物X-1替代实施例1的步骤(2)中的化合物XIV-1夕卜，其它条件均相同，得化合物XI-1，产率73%。(3)除以化合物XI-1替代实施例1的步骤(3)中的化合物XV-l外，其它条件均相同，得((S)-2-苯基-l，2-二氢咪唑稠[l，2-a]喹啉-4-基)二苯基甲醇(简计为化合物Ib-1)，产率56%。'HNMR(400MHz,CDC13)S7.50(dd，J=7.8，1.5Hz，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.28(m，7H)，7.25-7.12(m，4H)，6.98-6.86(m，3H)，6.68(d，J=8.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.39(dd，J=11.5，7.2Hz，1H)，4.33(dd，J=11.3，10.3Hz，1H)，3.75(dd，J=10.1，7.2Hz，1H).13C画R(lOOMHz，CDC13)S157.03，145.43，144.57，144.35，137.90，134.76，133.44，130.42，129.02，128.53，128.15，127.99，127.96，127.78，127.48，127.20，127.04，126.20，120.61，111.50，81.44，66.86，53.96。实施例3(1)除以化合物V-l(式V所示化合物，且I^为Br)替代实施例1的步骤(1)中的化合物XII-1，及以化合物VI-1(式VI所示化合物，且R4为H、R5—工为式III所示基团)替代实施例1的步骤(1)中的L-苯甘氨醇外，其它条件均相同，得化合物VII-1，产率45X。(2)除以化合物VII-1替代实施例1的步骤(2)中的化合物XIV-1夕卜，其它条件均相同，得((S)-6-溴-l，2-二氢咪唑稠[l，2-a]喹啉-2-基)二苯基甲醇(简计为化合物Ia-1)，产率73%。'HNMR(400MHz，CDC13)S7.68(dd，J=8.5，5.7Hz，3H)，7.52(d，J=7.8Hz，2H)，7.34(t，J=7.6Hz，4H)，7.26-7.16(m，3H)，7.12(t，J=8.OHz，1H)，6.70(d，J=10.OHz，1H)，6.59(d，J=8.lHz，1H)，5.57(t，J=10.2Hz，1H)，3.83—3.67(m，2H)，2.98(br，1H).13C画R(lOOMHz，CDC13)S158.36，146.21，144.28，139.79，135.90，130.96，128.41，128.39，126.98，126.75，126.51，125.66，124.49，123.24，119.92，118.20，111.47，78.72，71.36，48.18。实施例4(1)除以化合物V-2(式V所示化合物，且I^为H)替代实施例1的步骤(1)中的化合物XII-1，及以化合物VI-1(式VI所示化合物，且R4为H、R5—工为式III所示基团)替代实施例1的步骤(1)中的L-苯甘氨醇外，其它条件均相同，得化合物VII-2，产率17X。(2)除以化合物VII-2替代实施例1的步骤(2)中的化合物XIV-1夕卜，其它条件均相同，得化合物((S)-l，2-二氢咪唑稠[l，2_a]喹啉-2-基)二苯基甲醇(简计为化合物Ia-2)，产率82%。NMR(400MHz，CDC13)S7.68(d，J=7.9Hz，2H)，7.51(d，J=7.8Hz，2H)，7.37-7.26(m，6H)，7.25-7.15(m，3H)，6.94(t，J=7.5Hz，1H)，6.62(t，J=9.8Hz，2H)，5.54(t，J=10.2Hz，1H)，3.90-3.66(m，2H)，3.01(br，1H)13C画R(lOOMHz，CDC13)S159.02，146.48，144.47，138.64，137.20，130.49，128.37，128.34，128.12，126.88，126.67，126.56，125.71，120.84，120.37，116.89，111.96，78.71，71.11，47.89。实施例5(1)除以化合物V-l(式V所示化合物，且I^为Br)替代实施例1的步骤(1)中的化合物XII-1，及以化合物VI-2(式VI所示化合物，且R4为H、R5—工为式IV所示基团)替代实施例1的步骤(1)中的L-苯甘氨醇外，其它条件均相同，得化合物VII-3，产率11%。(2)除以化合物VII-3替代实施例1的步骤(2)中的化合物XIV-1夕卜，其它条件均相同，得((S)-6-溴-l，2-二氢咪唑稠[l，2-a]喹啉-2-基)双(3，5-三氟甲基苯基)甲醇(简计为化合物Ia-3)，产率76%。力画R(400MHz，CDC13)S8.12(s，2H)，7.98(s，2H)，7.85(s，1H)，7.82(t，J=8.1Hz，lH)，7.81(d，J=7.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，1H)，6.68(d，J=10.lHz，1H)，6.55(d，J=8.8Hz，1H)，5.60(dd，J=10.6Hz，9.8Hz，1H)，3.83(d，J=10.7Hz，1H)，3.68(d，J=9.9Hz，1H)，3.57—3.31(brs，1H)实施例6(1)除以化合物V-l(式V所示化合物，且I^为Br)替代实施例1的步骤(1)中的化合物XII-l，及以化合物VI_3(式VI所示化合物，且R4为甲基、R5—工为式III所示基团)替代实施例l的步骤(1)中的L-苯甘氨醇外，其它条件均相同，得化合物VII-4，产率32X。^NMR(400MHz，CDC13)S7.97(d，J=9.lHz，1H)，7.71—7.51(m，5H)，7.44(d，J=7.4Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.25-7.17(m，1H)，7.07(t，J=7.5Hz，2H)，7.00(t，J=7.2Hz，1H)，6.44(d，J=9.lHz，1H)，5.64(d，J=6.lHz，1H)，5.48(d，J=6.4Hz，1H)，5.39(br，1H)，4.10(q，J=6.3Hz，1H)，2.78—2.17(br，1H)，1.14(d，J=6.3Hz，3H).13CNMR(lOOMHz，CDC13)S157.30，148.78，146.07，145.13，136.19，129.62，128.59，128.12，126.86，126.80，126.17，125.85，125.57，125.21，122.87，121.91，113.63，82.89，69.37，57.41，21.64。(2)除以化合物VII-4替代实施例1的步骤(2)中的化合物XIV-1夕卜，其它条件均相同，得((化，25)-6-溴-1-甲基-l，2-二氢咪唑稠[l，2-a]喹啉-2-基)二苯基甲醇(简计为化合物Ia-4)，产率78%。力画R(400MHz，CDC13)S7.72-7.61(m，5H)，7.32(dt，J=14.0，7.8Hz，4H)，7.24-7.09(m，4H)，6.74(d，J=8.lHz，1H)，6.68(d，J=10.OHz，1H)，5.50(d，J=8.8Hz，1H)，4.67(dt，J=13.1，6.5Hz，1H)，1.07(d，J=6.5Hz，3H).13C画R(lOOMHz，CDC13)S157.47，148.26，145.33，139.04，135.49，130.82，128.48，128.47，126.69，126.59，125.50，124.89，124.50，123.70，120.73，118.66，112.34，77.33，73.44，59.82，12.94。实施例7本发明所述喹啉衍生物在不对称催化Mannich的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>氮气保护下在Schlenk管中加入两颗4AS分子筛，分别将4.7mg本发明所述喹啉衍生物(L)和2.0mg—水Cu(OAc、，加入lmL干燥的THF，使反应液在室温下搅拌1小时，再加入25.3mg式B所示化合物，最后加入31.lmg式A所示化合物，反应液在室温下搅拌6小时后，直接制备板分离得产物，具体结果见表1，表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*采用高效液相色(HPLC)谱检测，HPLC(ChiralAD，hexane/2-propanol=90/10，Flowrate=0.6ml/min1.Oml/min)。实施例8氮氧配体在不对称催化Henry的应用将4.8mg(0.013mmol)三氟甲磺酸铜和20mg分子筛加入Schlenk管中，在抽真空下用火烤以除去水。再在氮气保护下加入6.3mg(0.015mmol)化合物Ia-l，再加入1.OmL乙醇溶解，在室温下搅拌1小时。然后反应移至(TC，在该温度下加入20.Omg(O.13mmol)的对硝基苯甲醛和70iiL(l.3mmo1)硝基甲烷，TLC跟踪反应情况。反应结束后直接旋干上样柱层析得到产物27.8mg，产率99%。ee22%HP!X(ChiralAD，hexane/2_propanol=65/35，Flowrate=0.7ml/min)，tK=11.77min，14.98min。权利要求一种喹啉衍生物，其具有式I或式II所示化合物式I和式II中R1为H或卤素，R2为H或取代的C1～C3烷基，R3为H或取代的C1～C3烷基，R4为H或C1～C3烷基，R5为5～6元芳环基或取代的C1～C3烷基，且R2，R3和R5中至少一个为取代的C1～C3烷基；其中，所述取代的C1～C3烷基中取代基为羟基和5～6元芳环基、或羟基和由C1～C3全氟烷基取代的5～6元芳环基。FSA00000045292100011.tif2.如权利要求1所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述的喹啉衍生物为式I所示化合物其中为H、Cl、Br或I，R2为H或取代的QC3烷基，R3为H，R4为H或QC3烷基，R5为56元芳环基或取代的QC3烷基，且R2和R5中至少一个为取代的QC3烷基；所述取代的QC3烷基中取代基为羟基和6元芳环基、或羟基和由QC3全氟烷基取代的56元芳环基。3.如权利要求2所述的喹啉衍生物，其特征在于，其中&为H或Br，R2为H或取代的甲基，R4为H、甲基或乙基，R5为苯基或取代的甲基，且R2和R5中至少一个为取代的甲烷基；所述取代的甲基中取代基为羟基和苯基、或羟基和由全氟甲基取代的苯基。4.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其特征在于，其中所述的取代的甲基为式III或式IV所示的基团5.如权利要求4所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述的喹啉衍生物是((S)-2-苯基-l，2-二氢咪唑稠[l，2-a]喹啉-4-基)二苯基甲醇、((S)-6-溴-l，2-二氢咪唑稠[1，2-a]喹啉-2-基)二苯基甲醇、((S)-l，2-二氢咪唑稠[1，2-a]喹啉_2_基)二苯基甲醇、((S)-6-溴-l，2-二氢咪唑稠[1，2-a]喹啉-2-基)双(3，5-三氟甲基苯基)甲醇或((IS，2S)-6-溴-l-甲基-l，2-二氢咪唑稠[1，2-a]喹啉-2-基)二苯基甲醇。6.如权利要求1所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述的喹啉衍生物为式II所示化合物其中为H、Cl、Br或I，R2为H或取代的QC3烷基，R3为H或取代的QC3烷基，R5为56元芳环基，且R2和R3中至少一个为取代的QC3烷基；所述取代的QC3烷基中取代基是羟基和56元芳环基、或羟基和由QQ全氟烷基取代的56元芳环基。7.如权利要求6所述的喹啉衍生物，其特征在于，其中&为H或Br，R2为H或取代的甲基，R3为H或取代的甲基，R5为苯基，且R2和R3中至少一个为取代的甲烷基；所述取代的甲基中取代基是羟基和苯基、或羟基和由全氟甲基取代的苯基。8.如权利要求7所述的喹啉衍生物，其特征在于，其中所述的取代的甲基为式III或式IV所示的基团。9.如权利要求8所述的喹啉衍生物，其特征在于，所述的喹啉衍生物为((S)-7-溴-2-苯基-2，3-二氢咪唑稠[2，l-a]异喹啉-10-基)二苯基甲醇。全文摘要本发明涉及一种喹啉衍生物，其主要是在二氢咪唑并[1，2-a]喹啉或[2，1-a]异喹啉的母体上引入含氧基团后获得。本发明设计并合成的喹啉衍生物可用于金属催化不对称合成反应。该类衍生物主要特点是以二氢咪唑为基本骨架，当用金属催化剂作为亲电性试剂时，可从配位原子与金属催化剂之间的配位键与共价键的可逆平衡来实现对所形成的催化剂的催化活性进行(包括对映选择性，区域选择性，特定的反应类型选择性及催化效率等)调节，突破现有氮氧配体催化反应类型较少的局限。文档编号C07C303/40GK101787024SQ201010115020公开日2010年7月28日申请日期2010年2月26日优先权日2010年2月26日发明者刘川,杜文婷,王明,邓卫平,骆均飞,黄凌云申请人:华东理工大学