专利名称：：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及2-(3_氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的两种晶型以及其制备方法。
背景技术：
：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血症的治疗。EP513379报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布司他具有五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。
发明内容本发明的目的在于提供两种新的非布司他的晶型，即晶型I和II。本发明的另一种目的在于提供制备非布司他晶型的方法。非布司他晶型I的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为6.60士0.2，7.20士0.2，11.84士0.2，12.82士0.2，13.26士0.2，16.46士0.2，17.82士0.2，19.04士0.2，19.56士0.2,21.94士0.2，22.72+0.2,23.80+0.2,24.28+0.2,24.68+0.2,25.88+0.2,26.68+0.2,37.76士0.2(士2为2θ值可接受的误差范围，以下相同)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。非布司他晶型II的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为4.78士0.2，6.82士0.2，8.30士0.2，9.58士0.2，11.74士0.2，13.74士0.2，14.60士0.2，15.92士0.2，16.68士0.2，17.56士0.2，21.26士0.2,23.64士0.2,24.80士0.2,25.20士0.2,25.78士0.2,26.08士0.2,26.66士0.2，28.66士0.2，31.64士0.2。其X-射线粉末衍射图谱见图2。晶型I是将非布司他与乙酸乙酯加热溶解后，重结晶得到。乙酸乙酯的用量为非布司他的10100倍，优选40倍；加热所需的温度约为2080°C，优选40°C。晶型II是通过将非布司他与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，使其碱化至pH为89，然后用盐酸溶液调节至酸性，pH为23，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。上述过程中乙醇的用量为非布司他重量的1040倍，优选2030倍；加热温度为2080°C，优选40°C;碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0.5mol/L2.Omol/L，优选1.Omol/L；酸化所用盐酸的浓度为O.5mol/L4mol/L，优选1.Omol/L0烘干条件为2080°C，优选50°C。中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，其中甲醇对人体的毒性比较大，药用的产品对甲醇的残留量要求达到小于0.03%，而本发明中普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，所以安全性比较高。另外，经过吸湿性试验的比较，非布司他晶型I在高湿条件下最稳定，晶型II和D晶略有吸湿性，A晶吸湿性最强，具体数据见下表1。表1在湿度为75%和92.5%的条件下放置24小时，各晶型吸湿性<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>从表1可见，在湿度较高的环境下，本发明提供的晶型I和晶型II，特别是晶型I，为相对稳定的形态，这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。本发明还通过不同的结晶方法得到了与中国专利CNl275126中晶型A、B、D相符的晶型。本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。图1为非布司他晶型I的X-ray粉末衍射图谱；图2为非布司他晶型II的X-ray粉末衍射图谱；图3为非布司他晶型A的X-ray粉末衍射图谱；图4为非布司他晶型B的X-ray粉末衍射图谱；图5为非布司他晶型D的X-ray粉末衍射图谱；具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号X-ray:CuK-ALPHAl/40kV/60mA实施例1非布司他晶型I的制备方法将非布司他1.7g加入乙酸乙酯30ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品1.5g。熔点208209°C。实施例2非布司他晶型I的制备方法将非布司他0.5g加入乙酸乙酯5ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品0.4g。熔点208209°C。实施例3非布司他晶型I的制备方法将非布司他1.Og加入乙酸乙酯IOOml加热至20°C溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品0.9g。熔点208209°C。实施例4非布司他晶型II的制备方法将非布司他4.Og和lmol/L的氢氧化钠溶液16ml、乙醇80ml混合，加热到40°C，搅拌溶解，PH值为9。冷却至20°C后用lmol/L盐酸19ml，调节pH到2，搅拌30分钟，过滤，水洗，50°C烘干24小时，得到3.6g白色固体。熔点201203°C。实施例5非布司他晶型II的制备方法将非布司他1.Og和lmol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇IOml混合，加热到78°C，搅拌溶解。用lmol/L盐酸5ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50°C烘干24小时，得到0.9g白色固体。熔点201203"C。实施例6非布司他晶型II的制备方法将非布司他1.Og和lmol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇40ml混合，加热到30°C，搅拌溶解，PH值为9。用lmol/L盐酸4ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50°C烘干24小时，得到0.8g白色固体。熔点2012030C。实施例7非布司他晶型A的制备方法将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，搅拌析晶，冷至20°C后再搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，60°C烘干24小时得Ig白色固体。熔点208209°C。粉末X-ray衍射2θ为6.64，7.2，12.84，13.26，16.52，19.62，21.98，22.76，25.92，26.72，29.20,36.74。实施例8非布司他晶型B的制备方法将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，降温至60°C搅拌30分钟，有固体析出，停止加热后再搅拌2.5小时，过滤，5ml乙醇洗涤，25°C真空干燥3小时。得到1.5g白色固体。熔点207209"C。粉末X-ray衍射2Θ为4.90，6.68，7.26，11.64，12.18，12.86，13.36，16.20，16.48，19.10，19.64，21.02，22.00，22.80，23.06，23.88，24.78，25.92，26.76。实施例9非布司他晶型D的制备方法将非布司他2g加入13ml乙醇中，回流溶解后，迅速用冰水冷却至5°C搅拌2分钟，过滤，25°C真空干燥12小时。得到白色固体1.4g，熔点207209°C。粉末X-ray衍射2θ%7.92,8.14，9.54，12.86，17.12，19.20，21.58，23.42，24.30,25.94,30.12,33.54。权利要求一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II，该晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为4.78±0.2，6.82±0.2，8.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.60±0.2，15.92±0.2，16.68±0.2，17.56±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2。2.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型的熔点为201203°C。3.权利要求1所述的2-(3_氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II的制备方法，其特征在于，在碱性条件下溶解所述化合物，再调节所得溶液为酸性，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。4.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与氢氧化钠溶液以及乙醇混合，加热并搅拌使其溶解，乙醇的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1040倍；加热温度为2080°C；碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0.5mol/L2.Omol/L；酸化所用盐酸的浓度为0.5mol/L4mol/L；干燥温度为2080°C。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙醇的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸重量的2030倍；加热温度为40°C;碱化所用氢氧化钠溶液浓度为1.Omol/L；酸化所用盐酸的浓度为1.Omol/L；干燥温度为50°C。全文摘要本发明公开了两种抗高尿酸血症药物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，安全性比较高。另外，所述的两种晶型在高湿度环境下吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。文档编号C07D277/56GK101812035SQ201010003140公开日2010年8月25日申请日期2006年9月7日优先权日2006年9月7日发明者时惠麟,王哲烽,王小妹,隋强申请人:上海医药工业研究院;浙江华海药业股份有限公司