作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮酰胺的利记博彩app

专利名称：作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮酰胺的利记博彩app
作为P2X7调节剂的二氢吡啶酮酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗自身免疫和炎性疾病的P2)(7调节剂。P2X嘌呤能受体是具有7种亚型的ATP-激活的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是配体门控离子通道，其发现于肥大细胞，外周巨噬细胞，淋巴细胞，红细胞，成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞。在这些免疫系统细胞上的P2X7受体的激活导致白介素的释放(Solle 等，J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)) P2X7 受体还发现于中枢神经系统中的小胶质细胞，施万细胞和星形胶质细胞(Donnelly-Roberts等， Br. J. Pharmacol. 151,571-579(2007)) 已经显示P2X7的拮抗物阻断P2X7-介导的IL-I β释放和Ρ2Χ7-介导的阳离子通量(Stokes 等，Br. J. Pharmacol. 149,880-887 (2006)) 缺失 P2X7 受体的小鼠显示对机械和热刺激的炎性和神经性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114,386-396(2005)).因此据信P2X7在炎性响应中O^errari等，J. Immunol. 176，3877-3883 (2006))以及在慢性疼痛的发病和持续中(Honore 等，J. Pharmacol. Ex. Ther. 319，1376-1385 (2006b))起作用。因此P2X7受体的调节剂可以具有治疗以下疾病状态的效用如类风湿性关节炎， 骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征，糖尿病和局限性肠炎。P2X7调节剂还可以用于治疗疼痛，包括慢性疼痛，神经性疼痛和疼痛有关的炎性过程和变性病症。因此需要起P2X受体调节剂(包括P2X7受体拮抗物)作用的化合物，并且需要用于治疗由P2X7介导的疾病、病症和紊乱的方法。本发明满足了这些需求以及其他的需求。本发明提供式I的化合物
权利要求
1.-种式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中η是0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3，R4，R5和Ra是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是选自以下基团的杂芳基 吲哚基；喹啉基；苯并呋喃基；异苯并呋喃基；苯并三唑-基；吲唑-基；2-氧代-2，3- 二氢-吲哚基；卩比啶基；1，2，3，4_四氢-喹啉基；异喹啉基；2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-基；吡咯并[2，3-b]吡嗪-基；3，4_ 二氢苯并[1，4]噁嗪-基；喹唑啉基；噌啉基；和 1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉基；每个基团任选被一个或多个基团取代1、2或3次，所述一个或多个基团独立地选自氧代基；商代基，Cp6烷基；商代-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；羟基(V6烷氧基-CV6烷基；Ch6烷氧基-CV6烷基；或氨基羰基-Cu烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是选自以下基团的杂芳基 吲哚基；喹啉基；苯并呋喃基；异苯并呋喃基；苯并三唑-基；吲唑-基；2-氧代-2，3- 二氢-吲哚基；卩比啶基；1，2，3，4_四氢-喹啉基；异喹啉基；2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-基；吡咯并[2，3-b]吡嗪-基；或3，4-二氢苯并[1，4]卩恶嗪-基；每个基团任选被一个或多个基团取代1、2或3次，所述一个或多个基团独立地选自氧代基；商代基，CV6烷基； 卤代-Cp6烷基；羟基-Cu烷基；羟基Cp6烷氧基-Cp6烷基；或Cp6烷氧基-Cp6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是选自以下基团的杂芳基吲哚-4-基；喹啉-5-基；昭丨唑-6-基；吲唑-5-基；吲哚-6-基；喹啉-6-基；喹啉-7-基； 喹啉-8-基；1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基；异喹啉-5-基；2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基；3，4_ 二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-氧代-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪_6_基； 3，4-二氢-苯并[1,4]噁嗪-6-基3-氧代-3，4-二氢-苯并[1,4] _嗪-6-基；1，2，3， 4-四氢-喹啉-6-基；和2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基；每个基团任选被一个或多个基团取代一次或两次，所述一个或多个基团独立地选自卤代基，Cp6烷基；卤代-CV6烷基；羟基-(V6烷基；或CV6烷氧基-Cp6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是选自以下基团的杂芳基吲哚-4-基；喹啉-5-基；喷哚-6-基；5-溴-喹啉-6-基；7-乙基-喹啉-6-基；5-乙基-喹啉-6-基；5-甲基-IH-吲哚-6-基；5-甲基-喹啉-6-基；6-溴-2-氧代-1，2，3,4-四氢-喹啉-7-基；喹啉-8-基；6-甲基-喹啉-5-基；6-溴-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基；异喹啉-5-基；2-甲基-喹啉-5-基；5-乙基-1-(2-羟基-乙基)-吲哚-6-基；1，6-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉_7_基；1_2_羟基-乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基；7-甲基-喹啉-6-基；7-溴-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪_6_基；4， 7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-甲基_3_氧代-3， 4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；6-甲基-喹啉-5-基；2-羟基-乙基)-5-甲基-吲唑-6-基；1- (2-羟基-乙基)-3，5- 二甲基-吲哚-6-基；6-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2， 3,4-四氢-喹啉-7-基；B引唑-5-基；1-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基；7-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉_6_基；5-乙基-2-甲基-喹啉-6-基；7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪_6_基；7-乙基-3-氧代_3，4- 二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-(2-羟基-乙基)_3_氧代-3， 4- 二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4- (2-羟基-乙基)-3-氧代_3，4- 二氢-苯并[1，4]噁嗪-6-基；5-乙基-1-甲基-吲唑-6-基；1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基；5-乙基-1-(2-羟基-乙基)-吲唑-6-基；3-甲基-噌啉-5-基；2， 6- 二甲基-喹啉-5-基；2-(2-羟基-乙基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-5-基；2，6- 二甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-5-基；1，6- 二甲基-异喹啉-5-基；1- 二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-IH-吲唑-6-基；5-甲基-1-甲基氨基甲酰基甲基-IH-吲唑-6-基和 2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个基团取代一次或两次的吲哚基，所述一个或多个基团独立地选自氧代基；商代基，(；_6烷基；卤代-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；或Cp6烷氧基-Cp6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个基团取代一次或两次的吲唑基，所述一个或多个基团独立地选自氧代基；卤代基，(；_6烷基；卤代-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；或Cp6烷氧基-Cp6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是喹啉基；异喹啉基；二氢喹啉基；或四氢喹啉基；每个基团任选被一个或多个基团取代1、2或3次，所述一个或多个基团独立地选自氧代基；卤代基，C1^6烷基；卤代-Cp6烷基；羟基-CV6烷基；或Cp6烷氧
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1是苯并[1，4]卩恶嗪基；二氢苯并[1，4] P恶嗪基；或四氢苯并[1，4] P恶嗪基；每个基团任选被一个或多个基团取代1、 2或3次，所述一个或多个基团独立地选自氧代基滷代基，Cp6烷基；卤代-CV6烷基；羟基-C1-6烷基；或C1-6 烷氧基-C 1-6焼基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2是被氟取代1次或2次的苯基。
17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物其中P是 至3 ；每个R6独立地是卤代基；CV6烷基；Cp6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-Cp6烷氧基；CV6 烷基磺酰基；或腈；并且R1和Ra如权利要求1中所述， 其中p，R1，R6和Ra如本文所定义。
18.权利要求17所述的化合物，其中ρ是0，1或2。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R11是卤代基。基-C1-6焼基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R11是氟。
21.一种用于治疗疼痛病症的方法，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛， 牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求 1至20中任一项的化合物。
22.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其用于炎性病症的治疗。
23.如上所述的本发明。
全文摘要
式I化合物或其药用盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5和Ra如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用所述化合物用于治疗与P2X7嘌呤能受体有关的疾病的方法。
文档编号C07D413/12GK102264723SQ200980152176
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月23日
发明者南希·伊丽沙白·克劳斯, 基思·阿迪安·默里·沃克, 弗朗西斯科·哈维尔·洛佩兹-塔比亚, 约恩·玛丽·卡伦, 赵树海, 雅各布·伯格 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司