专利名称：酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有下列功能的取代杂环化合物的合成和含有这些化合物的药物组合都能够抑制或拮抗一个酪氨酸激酶的受体家族，原肌球蛋白相关的激酶(Trk)，特别是神经生长因子(NGF)的受体-TrkA。这项发明还涉及这些化合物在治疗和/或预防下列症状中的应用疼痛，癌症，血管再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与神经生长因子TrkA异常活性有关的疾病或失调。
背景技术：
酪氨酸激酶的受体蛋白家族(Trk)有三名家庭成员TrkA，TrkB和TrkC。他们对神经营养因子配体具有高亲和结合力，并且调解由其引起信号的转导。这些配体的原型成员为神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养素3_5(NT 3-5) 0此外， 一个缺乏酶活性辅助受体，P75，已被确定以低亲和力结合所有神经营养因子(NTs)以及调节神经营养因子信号。Trks以及它们的配体在中央和周围神经系统生长中的关键作用已由小鼠基因中断研究确定。特别需要指出是，TrkA-NGF的相互作用被证明是某些周围神经元参与疼痛信号调解的必要条件。据显示，TrkA表达的增加也与胰腺癌的疼痛水平的增加密切相关(朱等，临床肿瘤学杂志，17 :2419- (1999))。在人类骨关节炎软骨细胞中也发现了神经生长因子和TrkA的表达增加(扬诺内等人，风湿杂志41 :1413-1418(2002)).TrkA (原肌球蛋白-受体激酶A)是一个细胞表面的受体激酶。它含有一个细胞外的，一个跨膜的，以及一个胞质激酶区。一个神经营养因子的结合引起受体齐聚，在激酶结构域的酪氨酸残基磷酸化，并且激活细胞间信号传导通路，包括Ras蛋白-丝裂原活化蛋白激酶(Ras/MAPK)的级联，磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PII-Akt)信号通路的激活， 以及IP3依赖性的Ca2+的释放。酪氨酸激酶的活性是通过这类受体的信号转导的绝对必要条件。在神经系统以外的多种细胞中也已发现了神经生长因子的受体。例如，在人体单核细胞，T-和B-淋巴细胞，以及肥大细胞中都发现了 TrkA。有几个本领域里已知的anti-TrkA抗体或anti_NGF抗体的例子。例如，PCT出版号W02006/131952，W02005/061540和EP 1181318中披露在炎症和神经性疼痛的动物模型中使用anti-TrkA抗体作为有效止痛剂。PCT申请号W001/78698，W02004/058184和 W02005/019266披露一种NGF的拮抗剂可以预防或治疗疼痛。PCT申请W02004/096122描述了一种使用anti-NGF抗体和类鸦片止痛剂共同给药来治疗或预防的疼痛的方法。PCT申请W02006/137106披露一种使用anti-TrkA抗体和类鸦片止痛剂共同给药来治疗或预防的疼痛的方法。此外，使用anti-NGF抗体可以明显减轻骨疼痛(塞维克，马等，疼痛杂志115 128-141(2005))ο然而，除抗体以外只有少量已知的TrkA抑制剂，并且只有非常少的(若有)抑制剂对TrkA激酶显示高选择性(包括类似十字孢碱的TrkA抑制剂，CEP-751和CEP-701)。这个专业领域里，很少有合成的有机分子或化合物可作为TrkA或NGF的直接抑制剂或者拮抗剂，特别是在治疗或预防疼痛方面。尽管NGF与TrkA受体的复合晶体结构已经被确定(自然杂志401 :184-188(1996)和254 :411 (1991))，确认有效又有特殊选择性的anti-TrkA或 anti-NGF的小分子有机化合物仍是很困难的。一个有效的Trk抑制剂的临床应用很可能不止是疼痛治疗。该受体的破坏性及其在某些恶性肿瘤中的信号通路都被记录在案。Trk酪氨酸激酶的活跃被认为可以促进细胞增殖的机能不受约束的激活。据认为，单独或组合的TrkA，TrkB,或TrkC激酶的抑制剂， 已对一些最常见的癌症，如脑癌，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，头部癌，颈部癌，食道癌，前列腺癌，结肠直肠癌，肺癌，肾癌，卵巢癌，妇科癌，甲状腺癌，以及一些血液肿瘤。来他替尼(CEP-701，Cephalon公司)是几个酪氨酸激酶的吲哚并咔唑抑制剂，包括受体Flt-3和TrkA。CEP-701和一个泛Trk抑制剂CEP-751都已经进入了急性髓系白血病治疗(AML)，胰脏癌和多发性骨髓瘤(MM)和/或前列腺癌的第二期临床试验。特别值得注意的是有报告显示以下情形与神经生长因子和TrkA受体激酶的表达异常有关人类前列腺癌和胰管腺癌的进展，并且在急性髓系白血病(AML)，甲状腺和乳癌中激活Trks染色体重排；以及在结肠肿瘤中受体点突变被预测组成性激活。除了这些激活机制，有文献报告Trk受体和配体在多种肿瘤中被提升，包括多发性骨髓瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，胰腺癌和卵巢癌。神经营养因子及其相应的Trk受体亚型已被证明在恶性肿瘤细胞中发挥的多效性反应，包括加强肿瘤侵袭和趋药性，激活细胞凋亡，刺激克隆生长， 以及改变细胞形态。在以下癌症中都观察到这些效应前列腺癌，乳腺癌，甲状腺癌，结肠癌，恶性黑色素瘤，肺癌，胶质母细胞瘤，胰腺类癌以及多种儿科和神经外胚层来源的肿瘤， 包括母细胞瘤，神经母细胞瘤和髓母细胞瘤。神经营养因子及其受体亚型通过自分泌或旁分泌机制涉及细胞和周围的实质和间质组织与上述癌症有牵连。总的来说，Trk在多种类型的肿瘤中的致癌特性使调节Trk受体信号成为在不同的肿瘤治疗有潜在吸引力的介入点。由于治疗的希望与抑制TrkA有关，而且相对缺乏有效的及有选择性的抑制剂，市场非常需要发现有效的和有特殊亚型选择性TrkA的抑制剂。特别是可能治疗或预防与 TrkA的活动有关的疾病或失调的有口服活性的小合成分子。发明概述本发明的对象是一个系列小合成分子作为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂的使用。可以做为药剂治疗和/或防止与抑制TrkA相关的疾病，包括疼痛，癌症，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，或某种与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘有关的疾病，失调或损伤。一方面，本发明提供具有结构式(I)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物
权利要求
1.一个具有结构式(I)的多元环化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物
其中η是1，2，或3 ；m是 或1 ；A 是 C，N，0，S, NR1, C = CR1 (E 禾口 Z 异构体)，C = NR1 (E 禾口 Z 异构体)，C (R1R2)，CR1 = CR2-CR1' R2，(E 和 Z 异构体)，或 CR1 = CR2-NR1' (E 和 Z 异构体)；B 是 C，N，0，S, NR3，或 C (R3R4)；J，K，L，和M各自独立是N或CR5 ；Y is 0，S, NR6, or C(R6R7)；R1，R2，R1，，R2，，R3，R4，R5，R6，和R7各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR8R9,烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；和R8和R9各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者，当R8和R9都不是氢，R8和R9与其连接的氮原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元杂烷环。
2.权利要求1所述的化合物，其中m=1，n = 2，和A = A4-A/,或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，符合结构式(IV)
其中A4和Α/各自独立是NR1, C = CR1 (E和Z异构体)，C = NR1 (E和Z异构体)，或 C(R1Ra)；以及^和^’之间的键可以是单键或双键。
3.权利要求2所述的化合物，其中A/是C= CX4以及A4和A/之间是单键，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，符合结构式(IVd)
其中A4和X4各自独立是C (R11R12)或NR11 ；C = X4可以是E或Z异构体；和R11和R12各自独立选自于氧，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基。
4.权利要求3所述的化合物包括编号 IUPAC命名.203 (2Z) -2-亚苄基-Λ43- (4-苄基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.205 Λ43- (4-苄基哌啶-1-基)丙基]-2-[ (2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4/M，4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺.207 4-{ (￡) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-l，4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-^V-[2- (二丁基氨基)乙基]苯甲酰胺.209 "-[3- (4-苄基呢啶-1-基)丙基]-2-[ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-M-苯并噻嗪-4- 乙酰胺.211 (2Z) -2-亚苄基-从{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H- 1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.213 (2Z) -2-亚苄基-TV-[3- (4-苄基哌啶-1-基)丙基]-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.215 (2Z) -2-亚节基-AK3-(环己基甲基氨基)丙基]-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2/ -1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.217 Λ43- (4-苄基哌啶-1-基)丙基]-2-[ (2Ε) -2- (3-溴亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺.219 (22) -Ν-[2-(氮杂-1-基)乙基]-2-亚节基-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.221 N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-4- ( (E) -[4- (2，5-二甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚_甲基)苯甲酰胺.223 (2Z) -2-亚苄基(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.225 4- ( (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2丑-1，4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基)-N- (3-[环己基(甲基)氨基〗丙基)苯甲酰胺.227 (2Z) -N- (氮杂-1-基)丙基]-2-亚苄基-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.229 (2Z) -2-亚苄基-4- (4-氟苄基)-N-[3- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]-3-氧代-3,4-二氢-IfM，4-苯并噻嗪-6-酰胺.231 N-[2-(氮杂-1-基)乙基]-4- ( (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基)苯甲酰胺.233 N- (3-[环己基(甲基)氨基]丙基)-4- ( (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基)苯甲酰胺.235 ^V-P-(氮杂-1-基)乙基-4- ( (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基)苯甲酰胺.237 C2Z) -N- (2-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基)-2-[2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代亚乙基]-3-氧代-1，2,3，4~四氢喹喔啉-6-酰胺.239 2-[ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4压 1,4-苯并噻嗪-4-基]-A^ (3-[4- (4-甲编号 IUPAC命名氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基)乙酰胺·241 (2Z) -2-亚苄基-TV- (3-[4- (2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基)-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2/ -1，4 -苯并噻嗪-6-酰胺·243 4-{ (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基(1-乙基吡咯-2-基)甲基]苯甲酰胺·245 AMH环己基(甲基)氨基]丙基)-4- ( (E) -[4- (2-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基)苯甲酰胺·247 (2Z) -2-亚苄基-Λ43- (3,5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·249 (2Z) -2-亚苄基-A43- (3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·251 Λ/-{3-[苄基(甲基)氨基〗丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2丑-1，4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺·253 Ν-[2-(氮杂-1-基)乙基]-2-[ C2E) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酷胺·255 2-[ (2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基][4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基〗丙基}乙酰胺·257 从{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2-{ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-2//-1，4-苯并噻嗪-4-基}乙酰胺·259 2-[ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4丑-1,4-苯并噻嗪-4-基](2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺·261 ΛΗ2-[丁-2-基(环己基)氨基]乙基}-4-{ (E) [4- (2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-·1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺·263 iV-丨2-[环己基(甲基)氨基]乙基}-4-{ (E) [4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2压·1，4-苯并噻嗪-2-亚基〗甲基}苯甲酰胺·265 2-[ (2丑)-2- (3-溴亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l，4-苯并噻嗪-4-基]-W-{3-[3，5-二甲基哌嗪-1-基I丙基}乙酰胺·267 AM3-[苄基(丁基)氨基；!丙基}-4-{ (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺·269 N-[2-(氮杂-1-基)乙基]-2-[ C2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4/7-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺·271 2-[ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4/ -1，4-苯并噻嗪-4-基]-从{3-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺·273 2-[ (2Ε) -2- (3-溴亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4/Μ，4-苯并噻嗪-4-基]-JV-{3-[2-乙基哌嗪-1-基〗丙基丨乙酰胺·275 ^-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺编号 IUPAC命名`277 N-[2- (二丙基氨基)乙基]-4-{ (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-l，4-苯并噻嗪-2-亚基〗甲基}苯甲酰胺`279 (2Z)善[2-(氮杂小基)乙基]-2-亚节基-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`281 4-{ (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-iV-{3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基丨苯甲酰胺`283 2-[ (2Z) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4丑-1,4-苯并噻嗪-4-基]-ΛΜΗ4- -氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`285 2-[ (2E) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-iV-{3-[2-乙基哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`287 A43-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2/f-l,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺`291 (2Z) -2-亚苄基-ΛΜ3-[3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基〗丙基}-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`293 2-[ (2￡) -2- (3-溴-4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-l，4-苯并噻嗪-4-基]-从{3-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`295 4-{ (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-JV-[2-(吡咯-1-基)乙基]苯甲酰胺`297 2-[ (2￡) -2- (3-溴亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-A42-[甲基(2-苯乙基)氨基〗乙基}乙酰胺`299 4-{ (E) -[4- (3-氯苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2丑-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-祝-[3- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]苯甲酰胺`301 (2Z) -2-亚苄基-iV- (3-[4- (4-甲氧基苯基)昵嗪-1-基]丙基)-4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2仔-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺`303 (2Z) -N- [3-(氮杂-1-基〉丙基]-2-苄基-4- (4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2丑-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`305 N-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺`307 iV-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2//-1，4-苯并噻嗪-2-亚_甲基丨苯甲酰胺`309 抓{3-[4- (4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (4-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2i/-l,4·苯并噻嗪-2-亚基]甲基}苯甲酰胺`311 2-[ (2E) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-从[2- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]乙酰胺`313 (2E)-2- (4-乙氧基-3-甲氧基亚苄基)-AM3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`315 2-[ (2E) -2- (2-氯亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-iV-[3- (4- (4-编号 IUPAC命名氟苯基)哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺\317 (2Z) -N- (3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基)-4-甲基-2- (3-甲基亚苄基)-3-氧代-3，4-ニ氢-2/f-l，4-苯并噻嗪-6-酰胺、319 2-[ (2E) -2- (3-氯亚苄基)-3-氧代-2，3-ニ氢-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基]-从[3- (3,5-ニ甲基哌啶-1-基)丙基]乙酰胺、321 (2E)-ガ-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2- (2-甲氧基亚苄基)-4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氢-2丑-1ル苯并噻嗪-6-酰胺、323 (2Z) -A43-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-甲基-2- (2-甲基亚苄基)-3-氧代-3，4-ニ氢-2/Mル苯并噻嗪-6-酰胺、421 4-{ (Z) -[4- (4-氯苄基)-3-氧代-3ルニ氢-2H-1，4-苯并恶嗪-2-亚基]甲基}-ル-甲基苯甲酰胺、423 4-{ (Z) -[4- (4-氯苄基)-3-硫代-3，4-ニ氢-2好-1,4-吡啶并[4,3-ろ][1,4]噁嗪-2-亚基]甲基}-ガ-甲基苯甲酰胺、425 从甲基-4-[ (Z) - (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并恶嗪-2-亚基)甲基]苯甲酰胺、427 Ar-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氢-2/M,4-苯并恶嗪-2-亚基)苯乙基]苯甲酰胺、429 が-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氢-2丑-1，4-苯并恶嗪-2-亚基)-3-苯丙基]苯甲酰胺、431 Ar-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氢喹喔啉-2(1功-亚基)-3-苯丙基]苯甲酰胺、433 TV-甲基-4イ(IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氢喹喔啉-2(1功-亚基)-2-苯乙基]苯甲酰胺、435 4-{ (Z) -[4-(环己基甲基)-3-氧代-3，4-ニ氢-2H-1，4-苯并恶嗪-2-亚基]甲基}-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、437 4-{ (Z) -[4-(环己基甲基)-3-氧代-3,4-ニ氢-卩比啶并[3，4-Z>]吡嗪-2 (IH)-亚基]甲 基}-iV-[2- (2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、439 4-{ (Z) -[1-(环己基甲基)-2-硫代-1,2-ニ氢-3//--卩比啶并[2，3-み][1，4]噁嗪-3-亚基]甲 基}-A42- (2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺 、441 4-{[ (2Z) -1-苄基-2-乙叉-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]甲基}-ガ-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、443 4-{[ (2Z)小苄基-2-乙叉-3-氧代-1，2，3,4-四氢1，5-ニ氮杂萘-4-基]甲基}-ガ-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、445 4-{[ (3￡) -4-苄基-4-乙叉-2-氧代-3,4-ニ氢 1,6-ニ氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-A42-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、447 4-{[ (3￡) -4-苄基-3-乙叉-2-硫代-3，4-ニ氢 1，6-ニ氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-A42-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、449 4-{[ (3五)-4-(环己基甲基)-3-乙叉-2-氧代-3,4-ニ氢喹啉-1(2H-基]甲基}编号 IUPAC命名(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺·451 (2Z) -2-亚苄基-3-氧代-A43- (2-丙基哌啶-1-基)丙基]-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并恶嗪-6-酰胺·453 4-苄基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基ト2-亚胺基-3-氧代-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·455 4-节基-ガ-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-亚胺基-3-氧代-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并恶嗪-6-酰胺·457 (2Z) -2-亚节基-A43- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-3-氧代-3,4-ニ氢-2/f-l，4-苯并恶嗪-6-酰胺·459 (3Z) -3-亚苄基-jV-P- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ氢-1が-吡啶并[2,3-み][1，4]噁嚷-7-酰胺·461 C3Z) -3-亚苄基-抓[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2，3-ニ氢-1//-吡啶并[3,4-み][1,4]噁嗪-7-酰胺·463 C3Z) -3-亚苄基-iV-[3-〔2-乙基哌啶-1-基)丙基;|-2-氧代-2,3-ニ氢-1//-吡啶并[3，4-み][1,4]噻嗪-7-酰胺·465 C2Z) -4-节基-2-亚乙基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基ト3-氧代-3，4-ニ氢-2丑-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺·467 C3Z) -1-苄基-2-亚乙基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ氢-1//-吡啶并 [2,3-6][1，4]噁嗪-7-酰胺·469 (3Z) -1-(环己基甲基)-3-亚乙基-AK3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ 氢-Ii/-吡啶并[2，3-6][1，4]噁嗪-7-酰胺·471 (3Z) -1-(环己基甲基)-3-亚乙基-JV-[3-(昵啶-1-基)丙基ト2-硫代-2，3-ニ氢-Ii/-吡 啶并P，3-Z>][1，4]噁嗪-7-酰胺 ·473 (2Z) -4-(环己基甲基)-2-亚乙基-3-亚氨基-JV-[3-(哌啶小基)丙基]-3，4-ニ氢-2//-·1,4-苯并噻嗪-6-酰胺 ·475 (2Z) -4-苄基-2-亚乙基-3-亚氨基-A43-(哌啶-1-基)丙基]-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并噻 嗪-6-酰胺·477 (3Z) -3-亚节基-4- (3-氟苄基)-2-氧代-ガ-[3-(哌啶-1-基)丙基]-3，4-ニ氢-2//-l，4-苯并噻嗪-7-酰胺·479 (3Z) -3-亚节基-4- (4-氟苄基)-が-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-硫代-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并噻嗪-7-酰胺·481 4-{[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3,4-ニ氢-2/f-l,4-苯并噻嗪-2-基]甲基}-A43-(吡咯-1-基)丙基]酰胺·483 4-{(Z)-[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3，4-ニ氢-2/f-l，4-苯并噻嗪-2-亚基]申基}-TV-甲基苯甲酰胺·485 4-{(の-[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3,4-ニ氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]甲基}-JV-甲基苯甲酰胺编号 IUPAC命名487 4-{(2Z)-[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]氨基甲基苯甲酰胺489 4-{(2￡)-[4- (2-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亚基]氨基}-V-甲基苯甲酰胺或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物。
5.权利要求2所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 符合结构式(IVb)
其中R环是芳香环，取代芳香环，单键碳环，取代碳环，杂烷环，取代杂烷环，杂芳香环， 或取代杂芳香环。
6.权利要求5所述的化合物，其中R环是一个6元环，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，符合结构式(IVb.2)
其中A4-U1, U1-U2，U2-U3, U3-X3, A4' -X3,和A4-A4'各自选择是单键或双键； U1, U2，U3,和 X3 各自选择是 S，0，N，N(R2q)，C(R2q)，或 C(R2°R21)； A4和Α/各自选择是N，C，或CI^2;R20, R21和妒各自独立选自于氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧羰基，取代烷氧羰基， 芳氧羰基，取代芳氧羰基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，或杂烷基。
7.权利要求6所述的化合物包括 编号 IUPAC命名515 iV-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-9-氧代-4b，5，6,7，8，8a,9，10-八氢菲-2-甲酰胺517 5-苄基-iV-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6,6a,7，8，9，10-六氢-5//-吡啶并[l，2-a]喹喔啉-3-甲酰胺519 5-苄基-6-氧代-iV-[3- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5，6,7,8,9,10-六氢菲啶-3-甲酰胺521 5- (2-氟苄基)-#-[3- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-6-硫代-6，8-二氢-5/f-吡啶并[1,2-α]喹喔啉-3-甲酰胺
8.权利要求6所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 符合结构式(IVb. 21)
9.权利要求8所述的化合物包括 编号 IUPAC命名201 从{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6，6a，7，8，9,10-六氢-5斤-吡啶并 [1,2-a]喹喔啉-3-甲酰胺289 iV-{3-[4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6,6a,7，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺551 从{3-[4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基]丙基}-6-氧代-6，8,9，10-四氢-5从吡啶并[l，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺553 iV-{3-[4- (5-氯-2-三氟甲基苯基)哌嗪小基]丙基}-5-甲基-6-氧代-6，6a,7，8，9，10-六氢-57/-吡啶并[1，2-到喹喔啉-3-甲酰胺555 Ν-[ (2-[4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基〗环丙基)甲基]-6-氧代-6，63，7，8,9，10-六氢-5//-吡啶并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺557 N- (3-[4- (1,3-苯并二恶英-5-基)哌嗪小基]丙基)-6-氧代-6，6a，7，8，9,10-六氢-5丑-吡啶并[1,2-到喹喔啉-3-甲酰胺
10.权利要求6所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 符合结构式(IVb. 22)
11.权利要求10所述的化合物包括 编号 IUPAC命名525 N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-9-氧代-9，10-二氢化菲-2-甲酰胺 527 5- (2-氟苄基)-iV-[3- (4-苯基呢嗪-1-基)丙基]-6-硫代-5,6-二氢化菲啶-3-甲酰胺 529 6-苄基-5-氧代-Λ43- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5，6-二氢苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺531 5-苄基-Λφ- (4- (5-氯-2甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基]-6-氧代-5，6-二氢化菲啶-3-甲酰胺
12.权利要求1所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 符合结构式(V)
其中六4-)(4，、-父5各自选择是殿1丄=0 1伍和2异构体)丄=殿1，〇=(0)或C(R1Ra)； Z3和\各自选择是0，S，NR3,或C (R3R4)；又或者，Z3-A4-X4或^C4-A4-A5-X5与其它原子一起形成一个6或7元环或取代环。
13.权利要求12所述的化合物包括 编号IUPAC命名801 4-{ (Z) -[5- (2-氟苄基)-4-氧代-4，5-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-2 (3H)-亚基]甲基}-N~[3-(吡咯烷-丨-基)丙基]苯甲酰胺803 4-{ (E) -[5- (2-氟苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-2 (3i/)-亚基]甲基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺805 4-{ (2Z) -[5- (2-氟苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-2 (3H)-亚基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺807 4-{ (2￡) -[5- (2-氟苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-2 (3//)-亚基]氨基}-N-[3-(吡略焼-1-基)丙基]苯甲酰胺809 4-{2-[5- (2-氟苄基)-4-氧代-2，3,4,5-四氢-1，5-苯并硫氮杂卓-3-基]乙基}-#-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
14.权利要求12所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，符合结构式(Vd)
其中Z3-U4 U4-U5, U5-U6, U6-X4, A4-X4,和Z3-A4各自选择是双键或单键； U4, U5, U6,和 & 是 S，0，N，N (R19)，C (R19)，或 C (R19R20)； Z3和A4各自选择是N，C或CR21;R19，R20和R21各自独立选自于氧，卤素，酰基，取代酰基，烷氧羰基，取代烷氧羰基，芳氧羰基，取代芳氧羰基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，或杂烷基。
15.权利要求14所述的化合物包括 编号 IUPAC命名1131 (7a5,llaS) -N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-5- (2-氯-5-氟苄基)-6-氧代-6，7Ja,8，9，10,11,11 a-八氢-5好-二苯并司氮杂卓-3-甲酰胺1133 (!2a/ ) -N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-5- (3-氟苄基)-6-氧代-5,6，7,9,10,11,12，12&八氢吡咯并[1,2-沟[1，4]苯并二氮杂卓-3-甲酰胺1135 (4a/0 -N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-7- (2-氯苄基)-6-氧代-3,4，4a,5，6，7-六氢噻喃[4,3-沟[1 ]苯并氮杂卓-9-甲酰胺1137 (7αΛ) -Ν-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-6-氧代-5，6，7力,8，9，10,11-八氢吡咯 [1,2- α][1,5]苯并二氮杂卓-3-甲酰胺
16.权利要求12所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，具有结构式(Vf. 1)
其中X4, X5, U7,和U8各自独立是N或CR250
17.权利要求16所述的化合物包括 编号 IUPAC命名1235 10- (2-氯-5-氟苄基)-11-氧代-Λ42- (4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-10，11-二氢二苯并
硫氮杂卓-8-甲酰胺1237 N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-6- (3-氟苄基)-5-氧代-5，6-二氢吡咯[2，3-6][1,5]苯并氧氮杂卓-8-甲酰胺1239 Ar-P- (4-(环戊-1，3-二烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基]-5- (5-氟-2甲基苄基)-6-氧代-6，11-二氢-5//-二吡咯卩,2岵:2’，3、][1，4]二氮杂-3-甲酰胺1241 Ar-P- (4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-6-甲基-5，11-二氧代-6,11-二氢-5//-吡咯[4,3-c][l]苯并氮杂-8-甲酰胺1243 N-[2- (4-苄基哌啶-1-基)乙基]-10- (2-氯-5-氟苄基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并硫氮杂卓-8-甲酰胺1245 10- (3-氯苄基)-11-氧代-A43- (4-苄基哌嗪-1-基)丙基]-10,11-二氢二苯并[Z^[l，4]硫氮杂卓-8-甲酰胺
18.权利要求1所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 具有结构式(VI)
其中A61，A62和A63各自独立选择是C，N，0，S，NR1, C = CR1 (E和Z异构体)，C = NR1 (E 和Z异构体)，或C(R1Ra)；A61-A62和A62-A63各自独立选择是单键或双键。
19.权利要求18所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，具有结构式(Via)
其中A64是0或S; A65 是 N 或 CR25 ；R66是氢，烷基，或取代烷基。
20.权利要求19所述的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，具有结构式(Via. 11)
其中rm是一个从0到4的整数；A66 是 NR73 或 CR73R74 ；R72, R73和R74各自独立选自于氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧羰基，取代烷氧羰基， 芳氧羰基，取代芳氧羰基，-CONR75R76, S (0) 2NR75R76,烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基， 杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；R75和R76各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者，R75和R76与相连的氮原子一起形成一个4元，5元，6元，或7元杂烷环。
21.权利要求20所述的化合物包括 编号 IUPAC命名(11 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-(4-丙基哌嗪-1-基)-6//-呋喃并[4’,3’,2’:5,10]蒽卩,3-司[1，3]二氧代-6-酮(13 2-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]-5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-6F-蒽[9，l-6c]呋喃-6-酮(15 4-{[3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲基-6-氧代-6//-呋喃并〖4’，3’,2’:5，10]蒽[2，3-妁[1，3]二恶唑-5-基]氨基}苯甲酸(17 5-[(3-乙氧基丙基)氨基]-2-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-6//-蒽[9，l-6c]呋喃-6-酮(41 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-(4-丙基哌嗪-1-基)-6//-[1,3] 二恶唑并[6，7]蒽[l，9-of]异噁唑-6-酮(43 4-{[3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-[1，3] 二恶唑并[6,7]蒽[1,9-ciO异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸(1001 5-[ (1，4-二恶烷-2-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6/f-蒽[1，9-α/]异噁唑-6-酮 1003 5-(苄基氨基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9-α/]异噁唑-6-酮(1005 5-[(环戊-1,3-二烯-1-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9<司异噁唑-6-酮(1007 3- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-[ (1丑-P比咯-2-基甲基)氨基]-6//-蒽[l，9-of]异噁唑-6-酮编号IUPAC命名·10093- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]蒽[1,9-Cif]异噁唑-6-酮·10115-[(羟基甲基)氨基]-3- (4-甲基呢嗪-1-基)-6//-蒽[l，9-c^异噁唑-6-酮·1013A43- (4-甲基哌嗪小基)-6-氧代-6//-蒽[l，9-c<fl异噁唑-5-基]甘氨酸·10155-[2-(呋喃-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-crf]异噁唑-6-酮·10175-[2- (1，4-二恶烷-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-α/]异噁唑-6-酮·10195-[2- (1,4-二恶英-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-c^J 异噁唑-6-酮·7014{[3- (4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1，9-刈异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸·7033- (4-环己基哌嗪-1-基)-5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-6//-蒽[1，9-α/]异噁唑-6-酮·7055-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6//-蒽[l，9-cJ]异噁唑-6-酮·707 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4- (2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-cJ]异噁唑-6-酮·709 3- (4-环己基哌嗪-1-基)-5-[ (3-乙氧基丙基)氨基]-6//-蒽[1，9-α/].异噁唑-6-酮·711 5- (丁基氨基)-3- (4-环己基哌嗪-1-基)-6//-蒽[,9-c司异噁唑-6-酮·713 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9-圳异噁唑-6-酮·715 5-(环己基氨基)-3- (4-环己基哌嗪-1-基)-6払蒽[1,9-crf]异噁唑-6-酮·7173-[4- (1，3-苯并二恶唑-5-基甲基)哌嗪小基]-5-[4-(呋喃-2-基裁基)哌嗪-1-基]-6//-蒽[1，9-α ]异噁唑-6-酮·1021甲基4-{[3- (4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1,9-α/]异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·1023甲基4-{[3-(吗啉-4-基)-6-氧代-6/ -蒽[1,9-cJ]异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·1025甲基4-{[6-氧代-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6i/-蒽[1，9-蚓异噁唑-5- 氨基}苯甲酸酯·1027乙基4-{〖3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1，9-圳异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·10295-[ (4-乙氧基苯基)氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6H-蒽[1,9- /]异噁唑-6-酮·1031 5- (2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1，9-α/]异噁唑-6-酮·1033 4-{[3- (4- (5-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-6-氧代-6丑-蒽[1,9-㈣异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸·1035 4-{[3- (4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1,9-圳异噁唑-5- 氨基}丁酸·1037 N- (3-{4-[3- (4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基}-6-氧代-6//-蒽[1，9-圳异噁唑-5-基)甘氨酸·1039 3- (4-环己基哌嗪-1-基)-5-{[4- (1//-四唑-5-基)苯基]氨基}-67/-蒽[1，9-α(]异噁唑-6-酮·1041 Λ4(4-{[3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-羰基-6丑-蒽[1，9-浏异噁唑-5-基]氨基}苯基)擴酰基] 乙酰胺编号 IUPAC命名`1043 3- (4-环己基哌嗪-1-基)-5-{[4- (1，1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基}-6//-蒽 [l,9-cd\异噁唑-6-酮`1045 4-({3-[4- (1-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-氧代-6尽蒽[1，9-α/]异噁唑-5-基}氨基)苯甲酸`1047 4-{[3- (4~环己基哌嗪-1-基)-6-羰基蒽〖,9-c妁异噁唑-5-基]氨基}苯磺酰胺 1049 4-{[3- (1,4'- 二哌啶-Γ-基)-6-幾基-6仔-蒽[l，9-of]异噁唑-5-基]氨基}苯甲酸
22.一个药物组合，包括其治疗有效剂量，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物；和至少一个药学上可接受的载体；其中化合物是权利要求1至21中任何一个。
23.一种治疗病人身上与不规则TrkA活性有关的疾病，失调，症状或状况的方法，包括以权利要求1至22中任何一个化合物，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，的治疗有效剂量给药。
24.含有权利要求1至22所述化合物的药物组合可以口服，注射，或仓储式贴剂/植入。
25.—个药物组合包括(a)权利要求1至22中的任一化合物，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物，和(b)至少一个下列活性剂蛋白激酶A(PKA)抑制剂，cAMP信号抑制剂， 非类固醇消炎药物，前列腺素合成抑制剂，局部麻醉剂，抗惊厥药，抗忧郁药，阿片受体激动剂，抗精神病药，对GABAa受体激动剂，机制与TrkA拮抗剂不同的镇痛或防癌剂，苯并二氮， 巴比妥酸盐，神经留体和一个吸入麻醉药，麻醉剂，抗癌药物，mGluR5受体调节剂，以及以上多种的组合。
26.一种治疗病人身上与不规则TrkA活性有关的疾病，失调，症状或状况的方法，包括以下列药物的治疗有效剂量给药(a)权利要求1至22中的任一化合物，或其盐，溶剂化物，或生理功能衍生物， 和(b)蛋白激酶A(PKA)抑制剂，cAMP信号抑制剂，非类固醇消炎药物，前列腺素合成抑制剂，局部麻醉剂，抗惊厥药，抗忧郁药，阿片受体激动剂，抗精神病药，对GABAA受体激动剂，机制与TrkA拮抗剂不同的镇痛或防癌剂，苯并二氮，巴比妥酸盐，神经留体和一个吸入麻醉药，麻醉剂，抗癌药物，mGluR5受体调节剂，以及以上多种的组合。
27.权利要求23和沈的方法，其中疾病，失调，症状或状况是选自下述情形急性疼痛，慢性疼痛，炎症疼痛，神经性疼痛，强直疼痛，持续疼痛，术后疼痛，化学致痛，化疗引起的疼痛，癌症疼痛，药物引起的疼痛，骨骼疼痛，与酒精引起的痛觉过敏，广义疼痛症，焦虑， 骨骼肌肉痉挛，抽搐发作，癫痫，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓引起的疼痛，烧伤，创伤后应激障碍，心脏疾病，吸烟，炎症和免疫介导性疾病(包括微生物感染和器官移植)，癌症(包括乳腺癌，头颈部癌，前列腺癌和肺癌)，与髓鞘形成障碍或脱髓鞘有关的疾病，失调或受伤，以及以上多种的组合。
28.权利要求27中的方法，其中疾病，失调，症状或状况是由于或与下列情形有关灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，复杂区域疼痛综合征I型/反射性交感神经营养不良，法布里综合征，小纤维神经病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治疗，艾滋病，艾滋病的治疗， 烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，胶原血管疾病，外伤，手术，截肢，毒素，不适当使用药物，药物依赖，使用或滥用酒精，使用或滥用不良物质，使用或滥用药物，与毒品有关的影响，(癌细胞)转移，纤维肌痛，肠易激综合症，颞下颂关节紊乱，炎症，免疫异常，或以上多种的组合。
29. —个包括权利要求1-21中的任一化合物或权利要求22，M或25中的药物组合的工具包。
全文摘要
本发明涉及具有下列功能的取代杂环化合物的合成和含有这些化合物的药物组合都能够抑制或拮抗一个酪氨酸激酶的受体家族，原肌球蛋白相关的激酶(Trk)，特别是神经生长因子(NGF)的受体-TrkA。这项发明还涉及这些化合物在治疗和/或预防下列症状中的应用疼痛，癌症，血管再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与神经生长因子TrkA异常活性有关的疾病或失调。
文档编号C07D403/14GK102292338SQ200980150091
公开日2011年12月21日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月8日
发明者J·J-Q·吴, L·王 申请人:Vm制药有限公司