专利名称：富含对映体的质子泵抑制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备富含对映体的奥美拉唑和其他相关质子泵抑制剂的新工业化应用方法。该方法包括借助于通过旋光Salen或salan型配体的金属配合物催化的氧原子供体对相应硫化物进行不对称氧化。
背景技术：
权利要求
1.由式4的相应硫化物化合物制备式1化合物的方法
2.根据权利要求1的方法，其中金属配合物由通式9定义 MLqXrL' ν (Sv)s 9其中-M表示选自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru的过渡金属； -L表示通式10的旋光活性化合物其中
3.根据权利要求1或2的方法，其中S-对映体因所述氧化是对映选择性的而富含对映体。
4.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中手性配体L选自式IOa的salen-型配体
5.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中Mn被选作金属配合物的金属，优选其中金属配合物具有式加的结构
6.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中手性配体L选自IOc
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中氧化在有机溶剂或水或其混合物中、 在-40°C -40°C温度范围进行1小时-48小时反应时间，和/或其中氧化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲醇和/或乙醇及其与水的混合物。
8.根据上述权利要求的任一项的方法，其中所述金属配合物与式4表示的化合物的使用摩尔比为0. 005-0. 1，优选其中摩尔比为0. 02-0. 05。
9.根据上述权利要求的任一项的方法，其中氧原子供体选自过氧化氢、过氧化氢脲复合物、有机过氧化物、次氯酸钠、次氯酸钙和过氧酸，优选过氧化氢。
10.质子泵抑制剂的制备方法，包括进行权利要求1-10任意一项的过程；和提供得到的药学可接受的盐形式的式1的产物，优选将其转化成盐形式。
11.金属配合物在制备质子泵抑制剂中的用途，所述金属配合物通过如下物质制备 (i)旋光活性配体，其选自salen-型复合配体、salan-型复合配体和具有二配位基、三配位基或四配位基偶氮甲碱或氢化偶氮甲碱基团的复合配体；和(ii)金属前体；或含Mn的催化剂化合物在对映选择性氧化步骤中得到质子泵抑制剂中的用途；其中质子泵抑制剂由式1定义。
12.式1的化合物或其药学可接受的盐，通过使用金属催化剂、尤其是基本上不含金属催化剂衍生的金属、通过对映选择性氧化得到
13.药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含如下式1所定义的作为活性成分的质子泵抑制剂，该方法包括下列步骤a)通过对映选择性氧化、使用金属催化剂提供富含对映体的所述式1的质子泵抑制剂，其中提供的式1的质子泵抑制剂基本上不含金属催化剂衍生的金属；b)任选将步骤a)得到的所提供的式1的质子泵抑制剂的产物转化成药学可接受的盐；和c)将由此提供的式1的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合
14.包含由式1定义的作为活性成分的质子泵抑制剂的药物组合物的制备方法，其包含下列步骤a)进行如权利要求1-9的任意一项举出的式1化合物的制备方法；b)任选将得到的制备的式1质子泵抑制剂的产物转化成药学可接受的盐；和c)将由此得到的式1的质子泵抑制剂与至少一种药学可接受的赋形剂混合。
15.药物组合物，包含由式1定义的作为活性成分的质子泵抑制剂和至少一种药学可接受的赋形剂，该药物组合物可通过根据权利要求13或14的方法得到。
16.药物剂型，其包含式1的化合物、一种或多种药物赋形剂，条件是锰(Mn)存在于该药物剂型中，其是可检测到的，但限于每日剂量最大2. 5mg/天，优选最大0. 5mg/天，特别是最大0. Img/天。
17.根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求16的药物剂型在制备预防和/或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物中的用途。
18.根据权利要求1的方法、根据权利要求10的方法、根据权利要求11或权利要求17 的用途、根据权利要求12的化合物、根据权利要求13或14的方法、根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求16的药物剂型，其中质子泵抑制剂选自奥美拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑及其药学可接受的盐，优选其富含对映体的形式，更优选富含对映体的奥美拉唑。
全文摘要
本发明公开了具有富含对映体形式的质子泵抑制剂的典型结构的化合物的制备方法，通过在对映选择性氧化步骤中使用特定金属催化剂进行。还公开了有用的进一步的方法和纯中间体和随后的终产物。
文档编号C07D401/12GK102245594SQ200980149824
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者B·莫哈尔, 卡萨尔 R·托普拉克 申请人:力奇制药公司