专利名称：赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的细胞毒性试剂及其组合物。
背景技术：
术语“类视黄醇”一般用来定义结合至核类视黄醇受体；视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)的维生素A类似物。一旦类视黄醇衍生物偶合至受体，则后者形成同二聚体或异二聚体，并通过结合至靶标基因上游的应答元件(RARE或RXRE)，作为转录因子调节基因表达从而影响细胞分化、组织形态发生和程序性细胞死亡。作为结果，类视黄醇衍生物是预防和/或治疗各种器官的癌症的有希望的化合物。申请人:提交的W003/011808，描述赋予抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的类视黄醇衍生物。ST1926(adarotene，上述申请的实施例4)属于所谓非典型类视黄醇类别，并已发现是用于治疗瘤形成疾病的有效促凋亡试剂。最近，相同申请人提交的国际申请涉及类视黄醇衍生物与钼抗癌剂的组合(W008/077772)。申请人:还提交的申请(W007/071605)涉及adarotene的4_0_甲基类似物 (ST1898)制备用于治疗自对血管伤害的一系列复杂细胞应答所产生的病理学状态的药物的用途。Dawson Μ. I.等人，最近公开的药效基团模型涉及4_[3’ _(1_金刚烷基)_4’ -羟基苯基]-3-氯肉桂酸，基于QSAR分析其使得极性末端与癌细胞生长抑制相关联(Dawson Μ. I.，等人，J. Med. Chem.，2007，50，2622)。相同作者的进一步研究揭示类视黄醇衍生物的 4’ -OH的H原子与小异二聚体配偶体的残基Phe-96的侧链通过氢-II相互作用而存在重要相互作用从而稳定化复合物(Dawson MI.，等人，J.Med. Chem.，2008，51，5650)。在W007/000383中，申请人报告类视黄醇衍生物对NCI H460肿瘤细胞的细胞毒性活性。4，-OH类视黄醇加合物(ST1926)显示的IC5tl值低于其4，-OMe类似物(ST1898) 一个log单位。相同申请人也报告尤其是上述两种化合物(ST1926及其甲基化类似物ST1898)对 IGR0V-1、IGROV-1/Ptl 和 NB4 细胞系(Cincinelli R.，等人，Bioorg. Med. Chem.，2007，15， 4863)的抗增殖活性。已在不同细胞系上展示的那些结果揭示4’-0H类视黄醇化合物较其 4’ -OMe对应物更具活性。本领域技术人员熟知自体液(body stream)消除药物的主要机理是通过倾向尿液分泌的葡糖醛酸化。已报告视黄酰基(retinoyl) β-葡糖醛酸化物快速地合成自经口给予的全反式视黄酸，并且能够在给药视黄酸之后30分钟内从血液中检出(Barua AB.，等人， Biochem. J.，1991，277，527)。还熟知的是，苯酚衍生物可以是UDP-葡糖苷酰基转移酶的底物(Ethell Τ. B.，等人，Drug Metab.和 D印os.，2002，30，6，734)。尽管过去几十年致力于发现新的且更有效的赋予抗血管生成、抗肿瘤和/或促凋亡活性的类视黄醇衍生物付出了许多努力，医药领域仍然强烈地需要更适当的药物。发明详述本发明提供式(I)化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其用于制备赋予抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的组合物
权利要求
1.具有通式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中独立地，A代表-CH2-,-CO-, -[CO-(CHR6)-NHlw-, 或-NH(CO)- ； R1代表烷基，环烷基或杂环烷基而R2代表亚烷基或-0-(OCH2CH2) m-0-。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表-O(CO)OR4。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，选自(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-金刚烷-1-基-4' _((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；(E)-3-(3'-金刚烷-1-基-4 ‘ -{2-[2- (2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-联苯-4-基)-丙烯酸；4-吗啉-4-基-丁酸3-金刚烷-1-基-4' -((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酸3-金刚烷-1-基-4 ‘ - ((E) -2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯二盐酸盐；(E)-3-[3 ‘-金刚烷-1-基-4' -(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基氧基)_联苯-4-基]-丙烯酸；(E)-3-[3'-金刚烷-1-基-4' -(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰基氧基)_联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐；环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4' -((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；(E)-3-(3'-金刚烷-1-基-4'-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；1-氨基-环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4 ‘ - ((E) -2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯和(E)-3-(3‘-金刚烷-1-基-4'-氰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸。
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的式I化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
6.治疗受关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化影响的患者的方法，包括给予根据权利要求1至4的化合物。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物作为药物的用途。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物制备用于治疗病理学状态的药物的用途，对所述病理学状态来说抗血管生成或细胞毒性活性会导致改善患者健康。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病理学状态由关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化代表。
10.根据权利要求9的用途，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，骨瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴样白血病，髓性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病或霍奇金氏疾病；其中肉瘤和癌选自乳腺癌；肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；胃肠道癌，包括食道癌，胃癌，小肠癌，大肠癌，直肠癌和结肠癌；神经胶质瘤，包括成胶质细胞瘤；卵巢癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，间皮瘤 ’肾癌；前列腺癌和皮肤癌症；或者所述肿瘤涉及选自下述的儿科癌急性成淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，肾上腺皮质癌，星形细胞瘤，膀胱癌，脑干神经胶质瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/杆状癌，脑癌，中枢神经系统胚胎癌症，脑癌， 星形细胞瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，儿童期成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中间分化型松果体实质癌症，幕上初级神经外胚层癌症和成松果体细胞瘤，乳腺癌，支气管癌症，类癌瘤癌，子宫颈癌，脊索瘤，结直肠癌，食道癌，颅外生殖细胞癌，胃癌，神经胶质瘤，肝细胞癌(肝癌)，霍奇金淋巴瘤，肾癌，喉癌，白血病，急性成淋巴细胞/髓性白血病，肝癌，非霍奇金淋巴瘤，成神经管细胞瘤，间皮瘤，多发性内分泌腺瘤综合征，鼻咽癌，口腔癌，卵巢癌，胰腺癌，乳头状瘤病，肾细胞癌，横纹肌肉瘤，唾腺癌，肉瘤，皮肤癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌和阴道癌。
11.根据权利要求10的用途，其中所述肿瘤是转移性肿瘤。
12.合成式I化合物的方法，其中A是-CO-，-CH2-(CO)_或-[C0(CHR6)-NH]w-，其中R1， R2，R6和w如权利要求1中所定义，包括下述步骤a)在0°C至室温的温度下，在偶联试剂和碱存在下，所述碱是叔胺；在非质子溶剂中， 将式VI化合物
13.合成式I化合物的方法，其中R1是杂环烷基，A是-CO-而R2是亚烷基，包括下述步骤a)在0°C至室温的温度下，在碱存在下，该碱是叔胺，在非质子溶剂中，将如权利要求12中所定义的式VI化合物，与卤代烷酰氯试剂反应；并且b)用选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃的亲核杂环烷基取代在步骤a)中获得的中间体衍生物的未反应卤代部分；和c)如果R是叔丁基，则通过TFA裂解叔丁基酯。
14.合成式I化合物的方法，其中R1是如权利要求1中所定义的能够任选经取代的杂环烷基，A是-NH(CO)-而R1和R2如权利要求1中所定义，包括下述步骤a)在0°C至室温的温度下，在非质子溶剂中，在碱存在下，该碱是叔胺，将如权利要求 12中所定义的式VI化合物，与对-硝基苯基氯代甲酸酯反应；和b)将上述获得的中间体与可以含有其它官能化基团的氨基衍生物反应，后者是任选经保护的；和c)如果上述获得的中间体含有其它经保护的官能化基团，则将其适当反应以除去所述保护基团。
15.制备根据权利要求5的药物组合物的方法，包括将至少一种根据权利要求1-4的化合物与药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂进行混合。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)类视黄醇衍生物和含有它们的药物组合物，用于治疗受病理学状况比如关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化影响的患者。
文档编号C07C69/708GK102224127SQ200980146683
公开日2011年10月19日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月24日
发明者C·皮萨诺, D·阿洛阿蒂, G·巴蒂斯图齐, G·詹尼尼, S·达拉瓦莱, T·布鲁内蒂, W·卡布里 申请人:希格马托制药工业公司