黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途的利记博彩app

专利名称：黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途的利记博彩app
黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途本发明涉及新化合物作为调节一种或多种黑皮质素受体的产物。本发明还涉及制备它们的方法和它们的治疗用途。黑皮质素形成调节肽家族，该家族肽通过激素阿黑皮素原(P0MC-长131氨基酸) 的翻译后过程合成。POMC导致3类激素产生黑皮质素、激素促肾上腺皮质激素和各种内啡肽，例如 lignotropin (Cone 等，Recent Prog. Horm. Res. ,51 :287_317，(1996) ；Cone 等 Ann. N. Y. Acad. Sc. ,31 :342_363，(1993)。黑皮质素受体(MCR)形成具有7个跨膜域的GPCR超家族的一部分。迄今为止， 在哺乳动物中鉴定出5种受体亚型MC1-5R。一组内源性肽与MCR结合，产生激动剂或拮抗剂作用，例如促黑激素(MSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和Agouti蛋白质及其衍生物。但 MC2R受体是例外，该受体仅与ACTH结合(ACTH受体与其它黑皮质素受体的主要药理学区别 (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors)，Schioth 等，Life Sciences (1996)，59 (10)，797-801)。各种MCR具有不同生理作用。MClR在皮肤中调节黑素形成，且具有调节免疫系统的作用。MC2R在肾上腺中调节皮质类固醇的产生。受体MC3R和MC4R在控制食物摄取和性行为中起作用。MC5R参于调节外分泌腺体(Wikberg，Jarl Ε. S.，黑皮质素受体用于新药白勺前景(Melanocortin receptors !perspectives for novel drugs). European Journal of Pharmacology (1999)，375 (1-3)，295-310. ffikberg, Jarl Ε. S.，黑皮质素受体药物发现的新机会(Melanocortin receptors :new opportunities in drug discovery). Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(1),61-76)。MCR作为治疗主要疾病(major pathologies)例如肥胖症、糖尿病、炎性病症和性功能障碍的药物的靶标的潜在用途引起对显示对特定亚型有高特异性的化合物的需要。但是，设计对于略微不同受体亚型具有选择性药物的任务难度很大，可根据有关配体_受体相互作用的决定子的详细知识将该任务简化。申请人:现惊讶和预料之外地发现，下文中定义的新的通式(I)化合物显示对黑皮质素受体具有极佳活性，尤其是某些化合物对MCl-R有活性，且具有适合局部给药的物理化学性质。尤其已证实，MCl-R是在黑素细胞中调节黑素合成的关键蛋白之一。MCl-R在黑素细胞中表达，涉及动物的皮肤色素沉着、软毛着色和黑素细胞的功能。因此，黑皮质素可用于治疗色素减退和着色过度病症。MCl-R基因的多晶数据与生姜毛发(ginger hair)表型和恶性及非恶性皮肤癌有关(Xu X.等Nat. Genet. 1996 ；14 384 ；Van Der Velden P. Α.等 Am. J. Hum. Genet. 2001 ;69 ;774_779 ;Valverde P.等 Hum. Mol. Genet. 1996 ；5 ； 1663—1666 ；Schioth H. B. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 ；260 488-491 ；Scott M. C.等 J. Cell Sci. 2002 ；115 ；2349-2355) 因此，MCl-R 与黑素瘤之间存在关联，因此MCl-R在预防和治疗某些形式的皮肤癌中可能很重要(Stockfleth E.等 Recent Results in Cancer Res. 2002 ； 160 ；259-268 ；Stander 等Exp. Dermatol. 2002 ；11 42-51)。MCl-R还在以下细胞中表达巨噬细胞和单核细胞(Star等Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ；8016-8020 ；Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ；1930-1937)、嗜中性粒细胞(Catania 等 Peptides 17 ；675-679)、内皮细胞(Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ； 1930-1937)、神经胶质细胞(gliomal cells)和星形胶质细胞(Wong 等 Neuroimmunomodulation 4，37-41)、成纤维细胞(Boston and Cone, Endocrinology 137，2043-2050)和角质细胞(Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2，87-93)。MCl-R在这些细胞中的定位与MSH-基肽抑制炎性过程的能力有关。尤其是，α-MSH在肠炎、关节炎、局部缺血、接触性过敏反应和皮炎的慢性模型中显示强抑制，它还可诱发对haptenes的耐受性(Ceriana等Neuroimmunomodu 1 ation, 1,28-32 ；Chiao 等 Clin. Invest. 99,1165-1172 ；Huh and Lipton, Neurosurgery,40, 132-139 ；Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93 ；Rajora 等 Peptides 18, 381-385 J. Neurosci. 17，2181—2196 ；Lipton 等 Neuroimmunomodulation，5，178—183)。因此，黑皮质素可用于治疗炎症和免疫疾病。由此提示，MCl-R信号途径在疼痛感觉中起作用，MCl-R的功能变化与对疼痛的高耐受力有关(Mogil等J. Med. Genet. 2005 Jul ；42 (7) 583-7)。人毛发的色泽与MCl-R的变体存在高度相关性(Valverde等Nat. Genet. 1995Nov ； 11 (3) :328-30)。MCl-R的功能变化与生姜毛发颜色有关。还已知，皮脂腺表达MCl-R (Ganceviciene 等 Exp. Dermatol. 2OO7Jul ；16 (7) 547-52)和MC5-R(Zhang等P印tides，2006 Feb ；27 (2) :413_20)。也有报道称，在痤疮情况下，MCl-R在皮脂腺中过度表达。因此，在人用药物，尤其是在皮肤科和在化妆品领域中，本发明化合物发现了应用。专利WO 96/35713,WO 96/38471和WO 99/58501公开了某些二肽和它们刺激生长激素合成的用途。在Journal of Medicinal Chemistry(2003),46,1123-1126 中发表的论文描述了“具有抗炎性质的MCl-R受体的小、高效和选择性的基于酪氨酸激动剂的分子发 β " ( “ discovery of small, powerful and selective tyrosine-based agonist molecules of the MCl-R receptor that have anti~inflammatory properties")。专利WO 02/070 511、W0 02/079 146和WO 02/069 905要求保护作为黑皮质素受体，更尤其是MCl-R和MC4-R的调节剂的化合物的用途。在专利WO 05/047 253中描述了化合物和它们作为黑皮质素受体激动剂的用途。申请人:现惊讶并预料之外地发现，作为本发明主题的某些结构(I)化合物为一种或多种黑皮质素受体的调节剂，尤其是某些化合物对MCl-R有活性，并具有适合局部给药的物理化学性质。尤其是，本发明化合物有利地具有它们的物理化学性质赋予的几个优点，允许局部给药，尤其是使以下情况成为可能其快速并按定向的方式接近靶标、减少在靶标上产生活性所需要的活性剂的量、减少全身暴露并且也具有较少的副作用。因此，本发明涉及以下通式(I)化合物及其相应的盐和对映体
权利要求
1.通式(I)化合物及其相应的盐和对映体
其中Rl代表氢原子、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷基烷基， R2代表氢原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、高级烷基、取代的高级烷基、环烷基、 环烷基烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、高级烷氧基、取代的高级烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基、羧基、氰基或被酰基和芳基或烷基二取代的氨基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表杂芳烷基或取代的杂芳烷基， R5代表氢原子或烷基， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
2.权利要求1的通式(I)化合物及其相应的盐和对映体，其中 Rl代表氢原子、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基，R2代表氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、高级烷基、取代的高级烷基、环烷基、环烷基烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、高级烷氧基、取代的高级烷氧基、环烷基烷氧基、 酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基或氰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表杂芳烷基或取代的杂芳烷基， R5代表氢原子， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
3.权利要求2的通式(I)化合物及其相应的盐和对映体，其中 Rl代表环烷基或环烷基烷基，R2代表低级烷氧基、环烷基烷氧基、酰基、烷氧基羰基或氰基，R3代表芳烷基或取代的芳烷基，R4代表杂芳烷基或取代的杂芳烷基，R5代表氢原子，X代表氧原子或硫原子，n、m等于2。
4.权利要求3的通式(I)化合物及其相应的盐和对映体，其中 Rl代表环烷基，R2代表低级烷氧基、酰基或烷氧基羰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表杂芳烷基， R5代表氢原子，X代表氧原子或硫原子， n、m等于2。
5.权利要求4的通式(I)化合物及其相应的盐和对映体，其中 Rl代表环烷基，R2代表酰基或烷氧基羰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表取代的或未取代的咪唑， R5代表氢原子， X代表氧原子或硫原子， n、m等于2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下化合物1)1-[⑶-2- (4- 丁酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲2)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代-2- (4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]脲3)1-[2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-[1-(4_甲氧基苄基)_2_氧代_2_(4_苯基哌啶-ι-基)乙基]脲5)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]脲6)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯7)Ν-{1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}-N-苯基丙酰胺8)丁酸1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基酯9)1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯10)1-[2- (1H-咪唑-4"基)乙基]-3- {1- (4-甲氧基苄基)-2-[4- (2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲11)1-[2-(3- 丁氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)N-甲基-4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)_丙酰基]哌啶-4-甲酰铵13)1-[2-(3_环己基羰基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)4-环己基-1-[2- {3-乙基-3-[2- (1H-咪唑~4~基)乙基]脲基} -3- (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)N-环丙基-N-U- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-基}丙酰胺16)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯17)1-[2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲18)1-[2-(4- 丁氧基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲19)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯20)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯21)1-[2-(4_环己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲22)1-[2-(4-乙酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲23)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯24)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯25)1-[2-(4_环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲26)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸27)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{l-(4-甲氧基苄基)-2-[3-(2_甲基环己基)-3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙基}脲28)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯29)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)乙基]脲30)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯31)1-((幻-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯32)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲33)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲34)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯35)4-环丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯36)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯37)4-环戊基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯38)4-环戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯39)4-环己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯40)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲41)1- [ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲42)1-[(R)-I-苄基-2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲43)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲44)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-氯苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲45)4-环己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯46)4-环己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯47)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯48)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲49)1- [ (R) -2- (4-环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲50)1-[(R)-I-苄基-2-(4-环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲51)1-[(R)-1-苄基-2-(4-环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲52)4-环己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]硫脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯53)4-环己基-l-( (R)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3-苯基-丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯54)1- [ (R) -2- (4-环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲55)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3-[2- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-丙酰基)-4-环己基哌啶-4-甲酸乙酯56)4-环己基-1-((R) -3- (4-氟苯基)-2- {3- [2- (3-甲基-3H-咪唑~4~基)乙基]-脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯57)4-环己基-1- ((R) -3- (4-氟苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯58)4-环己基-l-( (R)-3-(4-氟苯基)-2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯59)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯60)1-((R)-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_丙酰基)-4-环己基哌啶-4-甲酸乙酯61)l-[(R)-2-(4-环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲62)1-[ (R)-I-(4-氯苄基)-2-(4_环己基_4_丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲及其各自的盐和对映体。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下化合物1)1-[⑶-2- (4- 丁酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲2)1-[2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲3)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-[1-(4_甲氧基苄基)_2_氧代_2_(4_苯基哌啶-ι-基)乙基]脲4)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯5)1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯6)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{1-(4-甲氧基苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲7)1-[2-(3- 丁氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)N-甲基-4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)_丙酰基]哌啶-4-甲酰胺9)1- [2- (3-环己基羰基氮杂环丁烷-1-基)-1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲10)4-环己基-1-[2- {3-乙基-3-[2- (1H-咪唑~4~基)乙基]脲基} -3- (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯11)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯12)1-[2-(4_丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[2-(4- 丁氧基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯15)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯16)1-[2-(4-环己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲17)1-[2-(4-乙酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲18)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯19)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯20)1-[2-(4_环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{l-(4-甲氧基苄基)-2-[3-(2_甲基环己基)-3_丙氧基氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙基}脲22)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯23)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基苄基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)乙基]脲24)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯25)1-((S) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯26)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲27)1-[2-(4-环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲28)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯29)4-环丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯30)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯31)4-环戊基-1-(2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯32)4-环戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯33)4-环己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯34)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲35)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-氟苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲36)1-[(R)-I-苄基-2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲37)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲38)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-氯苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲39)4-环己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯40)4-环己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯41)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的盐和对映体。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下化合物1)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(4-丁氧基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲5)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯6)1-[2-(4_环己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲7)1-[2-(4-乙酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯9)1-[2-(4_环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲10)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯11)1-((R)-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯12)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲14)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)4-环丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯16)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯17)4-环戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯18)4-环己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯19)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲20)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)1-[(R)-1-苄基-2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲22)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲23)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-油-[1.2.3]三唑-4-基)乙基]脲24)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)(4-氯苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲25)4-环己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯26)4-环己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯27)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基} _3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的盐和对映体。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下化合物1)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(4-丁氧基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲5)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯6)1-[2-(4_环己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲7)1-[2-(4-乙酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)1-[2-(4_环己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲9)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯10)1-((1 )-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯11)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯13)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯14)4-环戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)4-环己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯16)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲17)1-[(R)-2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-氟苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲18)!-[(R)-I-苄基-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲19)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲20)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1- (4-氯苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)4-环己基-l-((R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3_甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯22)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的盐和对映体。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下化合物1)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯5)1-[2-(4-乙酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲6)4-环己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯7)1-((1 )-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_环己基哌啶-4-甲酸乙酯8)1-[2-(4_环己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲9)4-环己基-1- [ (R) -2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯10)4-环己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯11)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)1- [ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[ (R)-I-苄基-2-(4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-环己基哌啶-1-基)-1- (4-氯苄基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲15)4-环己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯16)4-环己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的盐和对映体。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
12.权利要求1-10中任一项的化合物在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗和 /或预防选自以下的病症和/或疾病-消化器官，尤其包括肠的炎性疾病(尤其是在肠易激综合征、溃疡_出血性直肠结肠炎或节段性回肠炎的情况下的结肠)胰腺炎、肝炎(急性和慢性)、炎性膀胱病和胃炎；-运动器官的炎性疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、创伤性关节炎、 感染后关节炎、肌肉变性和皮肌炎；-泌尿生殖器官的炎性疾病，尤其是肾小球肾炎；-心脏器官的炎性疾病，尤其是心包炎和心肌炎，及包括炎症为潜在因素的那些疾病的疾病(例如动脉粥样硬化、移植后动脉粥样硬化、外周血管病、炎性血管病、间歇性跛行或跛行、再狭窄、中风、一过性缺血发作、心肌缺血和心肌梗塞)、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、不稳定性心绞痛(或心绞痛)、血栓形成、凝血酶引起的血小板凝集和/或血栓形成后遗症和/或动脉粥样化斑块形成的后遗症；-呼吸和ORL器官的炎性疾病，尤其包括哮喘、急性呼吸窘迫综合征、枯草热、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺部疾病，或变态反应；-中枢神经系统的炎性疾病，尤其是早老性痴呆症和任何其它形式的痴呆症、帕金森病、克罗伊茨费尔特_雅各布病、多发性硬化和脑膜炎；_皮肤的炎性疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病、 痤疮和其它形式的毛囊炎、红色痤疮和脱发；-自身免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺疾病、自身免疫性肾上腺疾病和自身免疫性胃炎、白斑和斑秃；-伴随细菌、病毒或真菌感染的炎症，尤其是肺结核、败血症、发烧、HIV、位置无关的感染、疱疹、巨细胞病毒，和甲型、乙型和丙型肝炎；-移植或移植物排斥，例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、肠或皮肤的排斥(皮肤同种异体移植物、同种移植物或异种移植物等)；-治疗疼痛、起源无关的疼痛例如术后疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、癌症相关疼痛、牙痛或骨关节疼痛；-调节色素沉着，和治疗以下疾病_具有色素沉着障碍的疾病，尤其是良性皮肤病例如白斑、白化病、黑斑病、着色斑、 雀斑、皮肤黑素细胞增生病和所有炎症后色素沉着；和着色肿瘤例如黑素瘤和它们的局部 (渗透分子)、区域或全身转移；-用于防止发生以下日光损害目的的防日晒保护 日光的有害作用，例如光化性红斑、皮肤老化、皮肤癌(棘细胞的、基底细胞的和黑素瘤)，尤其是加速其发生的疾病(着色性干皮病、基底细胞痣综合征和家族性黑素瘤)； 由外源性光敏剂造成的光照性皮肤病，尤其是由接触性光敏剂(例如呋喃并香豆素、 卤化水杨苯胺和衍生物，和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些皮肤病或由全身性光敏剂造成的那些皮肤病(例如补骨脂素、四环素类、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三环类抗抑郁药)； 光过敏性皮肤病发作，尤其是_由日光加剧的皮肤病(例如红斑狼疮、疱疹复发、先天性皮肤异色病或光过敏性毛细管扩张病(布卢姆综合征、科克因综合征或罗_汤综合征)、光化性扁平苔藓、光化性肉芽肿、表浅性播散性光化性角化病、红色痤疮、青少年痤疮、大疱性皮肤病、毛囊角化病、淋巴瘤皮肤、银屑病、特应性皮炎、接触性湿疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症、多形红斑、固定性药疹、皮肤淋巴细胞瘤、网状红斑粘蛋白沉积症和黑斑病)，“保护系统缺乏所致光过敏性皮肤病，黑素形成或分布异常(例如眼皮白化病、苯丙酮尿症、垂体功能减退、白斑和花斑)，缺乏DNA修复系统(例如着色性干皮病和科克因综合征)，-通过代谢异常的光过敏性皮肤病，例如皮肤卟啉症(例如迟发性皮肤卟啉症、混合型卟啉症、红细胞肝性原卟啉症、先天性红细胞生成性原卟啉症(京塞病)和红细胞生成性粪卟啉尿)、糙皮病或类糙皮病红斑(例如糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸代谢症)； 自发性光照性皮肤病，尤其是PMLE (多态光疹)、良性夏季光疹、光化性痒疹、持续性感光过敏(光化性网状细胞增多症、残余光敏性和光过敏性湿疹)、日光荨麻疹、牛痘样水疱病、青少年春季发疹和日光瘙痒)发作；-改变皮肤或头发和体毛的颜色，尤其是通过增加黑素合成将皮肤晒成褐色或通过干扰黑素合成将其漂白，并且通过阻止头发或体毛漂白或变灰白(例如白发和花斑)，和在美容体征中，改变头发和体毛的颜色；-改善皮脂分泌功能，尤其用于治疗_皮脂溢过多病，尤其是痤疮、脂溢性皮炎、多油脂性皮肤和多油脂性头发、帕金森病中的皮脂溢过多，和癫痫和雄激素过多症；-皮脂分泌减少的疾病，尤其是干燥病和所有形式的干燥皮肤； -调节皮脂腺细胞和皮脂腺的良性或恶性增生； -毛囊皮脂腺的炎症，尤其是痤疮、疖、痈和毛囊炎；-神经变性疾病，包括抑郁症、焦虑症、强迫症(例如强迫观念与行为障碍)、神经功能病、精神病、失眠症和睡眠障碍、睡眠呼吸暂停和药物滥用；-男性或女性性功能障碍；男性性功能障碍包括但不限于阳痿、性欲丧失和勃起功能障碍；女性性功能障碍包括但不限于性刺激障碍或性欲相关障碍、性感受性、性欲高潮和主要的性功能点障碍；疼痛、早产、痛经、月经过多和子宫内膜异位；-与体重有关的病症但不限于肥胖症和厌食(例如食欲、脾代谢的改变或减少，或无限制摄取脂肪或碳水化合物)糖尿病(由葡萄糖耐量和/或胰岛素耐受减少所致)；-癌症，尤其是肺癌、前列腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、骨癌或包括实体瘤形成或生长在内的血管增生病症。
13.权利要求1-10中任一项的化合物在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗和 /或预防选自以下的病症和/或疾病-皮肤病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病、痤疮和其它形式的毛囊炎、红色痤疮和脱发；“自身免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺疾病、自身免疫性肾上腺疾病和自身免疫性胃炎、白斑和斑秃；_具有色素沉着障碍的疾病，尤其是良性皮肤病例如白斑、白化病、黑斑病、着色斑、 雀斑、皮肤黑素细胞增生病和所有炎症后色素沉着；和着色肿瘤例如黑素瘤和它们的局部 (渗透分子)、区域或全身转移；-用于防止发生以下日光损害目的的防日晒保护 日光的有害作用，例如光化性红斑、皮肤老化、皮肤癌(棘细胞瘤、基底细胞瘤和黑素瘤)，尤其是加速其发生的疾病(着色性干皮病、基底细胞痣综合征和家族性黑素瘤)； 由外源性光敏剂造成的光照性皮肤病，尤其是由接触性光敏剂(例如呋喃并香豆素、 卤化水杨苯胺和衍生物，和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些皮肤病或由全身性光敏剂造成的那些皮肤病(例如补骨脂素、四环素类、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三环类抗抑郁药)； 光过敏性皮肤病发作，尤其是_由日光加剧的皮肤病(例如红斑狼疮、疱疹复发、先天性皮肤异色病或光过敏性毛细管扩张病(布卢姆综合征、科克因综合征或罗_汤综合征)、光化性扁平苔藓、光化性肉芽肿、表浅性播散性光化性角化病、红色痤疮、青少年痤疮、大疱性皮肤病、毛囊角化病、淋巴瘤皮肤、银屑病、特应性皮炎、接触性湿疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症、多形红斑、固定性药疹、皮肤淋巴细胞瘤、网状红斑粘蛋白沉积症和黑斑病)，“保护系统缺乏所致光过敏性皮肤病，黑素形成或分布异常(例如眼皮白化病、苯丙酮尿症、垂体功能减退、白斑和花斑)，缺乏DNA修复系统(例如着色性干皮病和科克因综合征)，-通过代谢异常的光过敏性皮肤病，例如皮肤卟啉症(例如迟发性皮肤卟啉症、混合型卟啉症、红细胞肝性原卟啉症、先天性红细胞生成性原卟啉症(京塞病)和红细胞生成性粪卟啉尿)、糙皮病或类糙皮病红斑(例如糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸代谢症)； 自发性光照性皮肤病，尤其是PMLE (多态光疹)、良性夏季光疹、光化性痒疹、持续性感光过敏(光化性网状细胞增多症、残余光敏性和光过敏性湿疹)、日光荨麻疹、牛痘样水疱病、青少年春季发疹和日光瘙痒)发作；_改变皮肤或头发和体毛的颜色，尤其是通过增加黑素合成将皮肤晒成褐色或通过干扰黑素合成将其漂白，并且通过阻止头发或体毛漂白或变灰白(例如白发和花斑)，和在美容体征中，改变头发和体毛的颜色。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗选自以下的病症/疾病_皮脂溢过多病，尤其是痤疮、脂溢性皮炎、多油脂性皮肤和多油脂性头发、帕金森病中的皮脂溢过多，和癫痫和雄激素过多症；-皮脂分泌减少的疾病，尤其是干燥病和所有形式的干燥皮肤； -调节皮脂腺细胞和皮脂腺的良性或恶性增生； -毛囊皮脂腺的炎症，尤其是痤疮、疖、痈和毛囊炎。
15.权利要求14的用途，其特征在于所述病症选自具有色素沉着障碍的疾病，尤其是良性皮肤病例如白斑、白化病、黑斑病、着色斑、雀斑、皮肤黑素细胞增生病和所有炎症后色素沉着；和着色肿瘤例如黑素瘤和它们的局部 (渗透分子)、区域或全身转移。
16.权利要求1-10中任一项的化合物在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗和 /或预防选自以下的病症和/或疾病-皮肤病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病、痤疮和其它形式的毛囊炎、红色痤疮和脱发。
17.药用组合物，其特征在于其在生理上可接受的介质中包含至少一种权利要求1-10 中任一项定义的通式(I)化合物。
18.权利要求17的组合物，其特征在于通式(I)化合物的浓度相对于所述组合物的总重量为0. 001% -10%重量。
19.权利要求17或18的组合物，其特征在于局部用通式(I)化合物的浓度相对于所述组合物的总重量为0. 01% -5%重量。
20.化妆品组合物，其特征在于其在化妆品可接受的载体中包含至少一种权利要求 1-10中任一项定义的通式(I)化合物。
21.权利要求20的组合物，其特征在于通式(I)化合物的浓度相对于所述组合物的总重量为0. 001% -3%重量。
22.权利要求20和21中任一项定义的组合物的化妆品用途，所述用途为预防和/或治疗皮肤老化体征。
23.权利要求20和21中任一项定义的组合物的化妆品用途，所述用途为身体或毛发卫生。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)黑皮质素受体调节剂、含它们的组合物、制备它们的方法和它们在药用组合物或化妆品组合物中的用途。
文档编号C07D401/12GK102203082SQ200980144700
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月4日
发明者C·布伊-彼得, 格铃木, I·佩利松, P·科莱特, S·塔贝, G·拉菲特 申请人:盖尔德马研究及发展公司