专利名称：用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物的利记博彩app
用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物本发明涉及(吡咯烷-2-基)苯基衍生物、包含它们的药物组合物和这些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在治疗慢性神经性疼痛中的应用。神经性疼痛或在神经损伤之后的自发性疼痛和异常敏感性通常源自跌打损伤、感染或疾病、或外科手术，且可以在最初的损伤已经痊愈后持续很久。对于许多人而言，目前的治疗选择是有限的或不适当的。HCN通道是称作Ih、If或Itl的电流的分子底物。超极化-激活的环核苷酸门控的(HCN)通道也称作起搏点通道，首先在心脏起搏细胞中鉴别出来(Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55 :455-472)，还已经在多种周边和中枢神经元中发现(例如Notomi & Shigemoto 2004J. Comp. Neurol. 471 :241-276)。这些通道被超极化缓慢地激活，以产生去极化内向电流(在心脏细胞中称作If，在神经元中称作Ih)，且是钠和钾离子可透过的。在包括丘脑、杏仁核、脊髓和主要感觉神经元的神经系统的疼痛处理区中存在4个HCN通道亚型。所有4个亚基可能存在于背根神经节(DRG)中，HCm具有最高表达水平，这与从DRG记录的Ih电流的激活动力学相一致(Tu等人，J Neurosci. Res. 200476 :713-722)。已经在参与伤害感受的神经系统的多个区域的神经元中检测出Ih电流，包括脊髓的胶状质、背根神经节、杏仁核、扣带回皮质和丘脑。Ih电流似乎由中等/大DRG偏好表达，且可能在大多数C-型(小)DRG的somata中缺失(Scroggs等人，J Neurophysiol. 71 271-279 ；Tu等人，JNeurosci. Res. 200476 :713-722)。此外，已经报道，大鼠中的神经损伤 (Chung模型)会增加大DRG中的Ih电流密度，并在连接的神经中造成起搏点_驱动的自发性动作电位。ZD 7观8(—种Ih通道阻滞剂)会降低A-β和A-δ纤维中异位放电的点火频率，且不造成传导阻滞(Lee等人2005J Pain 417-424) 0Ih阻滞剂ZD 7288在神经性疼痛模型中的腹膜内施用，会剂量依赖性地逆转机械的异常性疼痛(Chung/von Frey ;Chaplan，等人 2003JNeurosci. 23 :1169-1178)。ZD 7288 在炎性疼痛的大鼠CFA模型中也会抑制异常性疼痛，并在大鼠轻度热伤模型中阻滞自发性疼痛。另一个研究组已经报道，在大鼠手术后4h JfZD 7288局部施用于坐骨神经，会减弱 Brennan 模型中的机械的异常性疼痛(Dalle & Eisenach 2005Reg. Anesth.和 Pain Med 243-248)。有人假设，在慢性疼痛病症期间，由于炎症后的外周致敏，初级传入变成超应激的，且在神经损伤部位的离子通道表达的变化与神经病有关。ZD 7观8_诱导的Ih抑制会降低神经损伤的有髓的DRG中的自发活性Wagi等人，2000Proc 9th World Congress on Pain 109-117)，从而减少有关的疼痛。电流临床前数据表明，Ih通道阻滞剂可以用于治疗慢性神经性疼痛。因而需要可用于治疗由Ih-通道介导的疼痛状态的化合物。为此，本发明提供了具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
权利要求
1.具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
2.如权利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中队是卤代(Ch)烷基。
3.如权利要求1或2所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中R2、R3、R4和&是H。
4.如权利要求3所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中&是H或F。
5.如权利要求1-4中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，其中立体化学是 S-立体异构体的立体化学。
6.如权利要求1所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，它选自 2- (2- ((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (2- ((R)-吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；6- (2- (3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-氮杂螺[2. 4]庚烷；2- (5-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶；2- (2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶；2- (2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；2- (4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；2- (5-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡啶；或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，用于治疗中的应用。
8.—种药物组合物，其包含与药学上可接受的辅剂混合的如权利要求1-6中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
9.如在权利要求1中所定义的式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Ih通道的调节介导的疼痛，优选神经病性或炎性疼痛。
10.一种治疗由Ih通道的调节介导的疼痛，诸如神经病性或炎性疼痛的方法，其中给有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物。
11.如权利要求1-6中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物用于治疗疼痛，诸如神经病性或炎性疼痛的应用。
12.如权利要求1-6中任一项所述的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物，用于治疗由Ih通道的调节介导的疼痛，诸如神经病性或炎性疼痛的方法中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物式I其中R1是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤代(C1-4)烷氧基；R2是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；R3是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；R4是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；R5是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；或R4和R5当连接到同一个碳原子上时，可以与所述碳原子一起形成螺(C3-6)环烷基，其任选地被卤素取代；R6是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基或卤素；或其药学上可接受的盐，还涉及包含它们的药物组合物以及这些(吡咯烷-2-基)苯基衍生物用于治疗疼痛、诸如神经性疼痛或炎性疼痛的应用。
文档编号C07D401/10GK102203077SQ200980143666
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月3日 优先权日2008年11月4日
发明者A·D·米斯特里, J·K·F·麦克里恩, R·帕林, S·J·A·格罗夫 申请人:欧加农股份有限公司