专利名称：扩增造血干细胞的化合物的利记博彩app
扩增造血干细胞的化合物相关申请的交叉参考本申请要求于2008年10月30日申请的临时专利申请号为61/109，821的美国专利申请和于2009年9月15日申请的临时专利申请号为61/M2，765的美国专利申请的优先权。这些申请的全部公开内容都被全部引入本文作为参考并用于所有目的。发明背景发明领域本发明涉及用来扩增用于移植的CD34+细胞数目的化合物和组合物。本发明进一步涉及包含扩增了的造血干细胞(HSC)的细胞群以及其在用于对具有遗传免疫缺陷和自身免疫疾病以及各种造血系统病症的患者进行治疗以重建造血细胞系和免疫系统防御的自体或同种异体移植中的用途。背景造血干细胞(HSC)能在个体的一生中再生所有的血液产品，在后代分化中平衡其自我更新。因为能修复移植接受者体内的血液和免疫细胞，因此，造血干细胞具有治疗潜能。此外，HSC具有产生其它组织如脑、肌肉和肝的细胞的潜能。目前用人自体和同种异体骨髓移植法来治疗白血病、淋巴瘤和其它一些威胁生命的疾病。对于这些操作而言，必须分离大量干细胞以确保有足够的HSC来进行移植物植入。可用于治疗的HSC数目是一种临床限制因素。本发明涉及用于扩增造血干细胞群的化合物和组合物以及它们的用途。发明概述在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、 被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体混合物；或该类化合物的盐(优选可药用的盐) 和溶剂化物(例如水合物)
权利要求
1.式I的化合物或其盐 其中G1选自N禾口 CR3 ；G2、G3和G4独立地选自CH和N ；条件是G3和G4中至少1个是N ；条件是G1和G2不都是N；L 选自-NR5a(CH2)。_3_、-NR5aCH(C (0) OCH3) CH2-^-NR5a (CH2) 2NR5b-、-NR5a (CH2) 2S_、-NR5aCH2C H (CH3) CH2-、-NR5aOl2CH (OH)-和-NR5aCH (CH3) CH2-；其中 I 5a 和 R5b 独立地选自氢和 C1^ 烷基； R1选自氢、苯基、噻吩基、呋喃基、IH-苯并咪唑基、异喹啉基、IH-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、IH-吡唑基、吡啶基、IH-咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、哒嗪基、IH-吡咯基和噻唑基；其中所述R1的苯基、噻吩基、呋喃基、IH-苯并咪唑基、异喹啉基、IH-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、IH-吡唑基、吡啶基、IH-咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、哒嗪基、IH-吡咯基或噻唑基可任选地被1至3个独立地选自氰基、羟基、C1^4烷基、C1^4烷氧基、卤素、卤代-C1^ 烷基、卤代-C1^ 烷氧基、羟基、氨基、-C (0) R8a, -S (0) Q_2R8a、-C (0) OR8a 和-C (0) NR8aR8b 的基团取代；其中R8a和R8b独立地选自氢和Cy烷基；条件是队和R3不都是氢；& 选自-S (0) 2NR6aR6b、-NR9aC (0) R9b、-NR6aC (0) NR6bR6e、苯基、IH-吡咯并吡啶-3-基、 IH-吲哚基、噻吩基、卩比啶基、IH-I，2，4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、IH-吡唑基、2-氧代-2， 3-二氢-IH-苯并咪唑基和IH-吲唑基；其中I 6a、R6b和R6。独立地选自氢和CV4烷基；其中所述&的苯基、IH-吡咯并吡啶-3-基、IH-叼丨哚基、噻吩基、吡啶基、IH-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、IH-吡唑基、2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并咪唑基或IH-吲唑基任选地被1至 3个独立地选自羟基、卤素、甲基、甲氧基、氨基、-0 (CH2) nNR7aR7b、-S (0) 2NR7aR7b、-OS (0) 2NR7aR7 b和-NR7aS (0) 2R7b的基团取代；其中R7a和R7b独立地选自氢和Cy烷基； R3选自氢、CV4烷基和联苯基；并且R4选自C1,烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、 氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)乙基；其中所述烷基、环丙基、环己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、苯基、四氢呋喃_3_基、四氢呋喃-2-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基可任选地被1至3个独立地选自羟基、C1^4 烷基和卤代-Cy烷基的基团取代。
2.选自式la、lb、Ic、Id和Ie的权利要求1的化合物
其中L 选自-NR5a(CH2)。_3_、-NR5aCH(C (0) OCH3) CH2-^-NR5a (CH2) 2NR5b-、-NR5a (CH2) 2S_、-NR5aCH2C H (CH3) CH2-、-NR5aOl2CH (OH)-和-NR5aCH (CH3) CH2-；其中 I 5a 和 R5b 独立地选自氢和 C1^ 烷基； R1选自氢、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、IH-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、IH-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、IH-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、 哒嗪-4-基、IH-吡咯-2-基和噻唑-5-基；其中所述R1的苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、 呋喃-3-基、IH-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、IH-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、 吡嗪-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、IH-吡咯-2-基或噻唑-5-基可任选地被1至3个独立地选自氰基、羟基、Ch烷基、CV4烷氧基、卤素、卤代-CV4烷基、-S (O)c^2R8a和-C(O)OR8a 的基团取代；其中R8a和R8b独立地选自氢和Cy烷基；条件是队和R3不都是氢；& 选自-NR6aC(O)NR61A。、苯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基、IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-5-基、IH-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、IH-I，2， 4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-4-基、2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-5-基和IH-吲唑-3-基；其中I 6a、R6b和R6。独立地选自氢和C^4烷基；其中所述&的苯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基、 IH-吲哚-3-基、噻吩-3-基吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、IH-I，2，4-三唑-5-基、 2-氧代咪唑烷-1-基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-4-基、2-氧代_2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-5-基或IH-吲唑-3-基任选地被1至3个独立地选自羟基、卤素、甲氧基、氨基、-OS (0) 2NR7aR7b和-NR7aS (0) 2R7b的基团取代；其中R7a和R7b独立地选自氢和C1^4烷基；R3选自氢、CV4烷基和联苯基；并且R4选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、00-仲-丁基、I-羟基丙-2-基、(S)-I-羟基丙-2-基、(R)-I-羟基丙-2-基、 壬-2-基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、苯基、四氢呋喃-3-基和苄基；其中所述环己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、 苯基、四氢呋喃-3-基或苄基可任选地被1至3个独立地选自Cy烷基和卤代-Cy烷基的基团取代。
3.权利要求2 的化合物，其中 L 选自-NR5a(CH2)Q_3-、-NR5aCH(C(O)OCH3)CH2-、-NR5a(CH 2) 2NR5b-、-NR5a (CH2) 2S-、-NR5aCH2CH(CH3) CH2-, -NR5aCH(CH3) CH2-和-NR5aCH2CH(OH)-；其中 R5a 和R5b独立地选自氢和甲基氓选自氢、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、IH-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、 嘧啶-5-基、IH-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、IH-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、 吡嗪-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、IH-吡咯-2-基和噻唑-5-基；其中所述R1的苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、IH-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、卩比啶-2-基、吡啶-4-基、 IH-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、IH-吡咯-2-基或噻唑-5-基可任选地被1至3个独立地选自氰基、羟基、CV4烷基、Ch烷氧基、卤素、卤代-CV4 烷基、-S(0)P2R8a和-C(O)OR8a的基团取代；其中R8a和R8b独立地选自氢和CV4烷基；条件是 R1和民不都是氢。
4.权利要求3 的化合物，其中 L 选自-NRfe (CH2) -NR5aCH(C (0) OCH3) CH2-^-NR5a (CH2) 2NR5b-、-NR5a (CH2) 2S-、-NR5aCH2CH(CH3) CH2-^-NR5aCH(CH3) CH2-和-NR5aCH2CH(OH)-；其中 R5a 和 Ra独立地选自氢和甲基。
5.权利要求4的化合物，其中&选自脲、苯基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、噻吩-3-基、哌啶-1-基、批啶-2-基、批啶-3-基、批啶-4-基、IH-I，2，4-三唑-3-基、IH-I， 2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-4-基、2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-5-基、IH-苯并[d]咪唑-5-基和IH-咪唑-4-基；其中所述R2的苯基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、噻吩-3-基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、1H-1，2，4-三唑-3-基、1H-1，2，4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-4-基、2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-5-基或IH-苯并[d] 咪唑-5-基任选地被羟基、甲氧基、甲基、商素、氨基和氨基-磺酰基取代。
6.权利要求5的化合物，其中R3选自氢、甲基和联苯基；并且R4选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、(R)-仲-丁基、1-羟基丙-2-基、(S) -1-羟基丙-2-基、(R)-I-羟基丙-2-基、壬-2-基、2- (2-氧代吡咯烷基) 乙基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、苯基、四氢呋喃-3-基和苄基；其中所述环己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、 氧杂环丁烷-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、苯基、四氢呋喃-3-基或苄基可任选地被1至3个独立地选自甲基和三氟甲基的基团取代。
7.权利要求6的化合物，选自4-(2- -(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9- 二苯甲基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基) 乙基)苯酚；4- (2- (2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9- (三氟甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚； 4-0-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-甲基苄基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；N42-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；2_(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-N- (2-(噻吩-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (2-(苯并[b] 噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；2-(苯并[b]噻吩-3-基)-N- (4-氟苯乙基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；N- (4-氨基苯乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；4-(9-异丙基-2-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)苯酚； 4-0-(2-(呋喃-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；2_(苯并[b]噻吩-3-基)-N- (4-氟苯乙基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-胺；N-苄基-8-(联苯基-4-基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-胺；4- (2- (2-(苯并[b]噻吩-3-基)_9_ (壬-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基) 乙基)-IH-吲哚-5-基5- ((3aS，4S，6aR) -2-氧代六氢-IH-噻吩并[3，4_d]咪唑-4-基) 戊酸酯；N-(2-(2-(1- -(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(4-羟基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺； 4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)苯酚；5- (6- (4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)烟酸乙酯；5- (6- (4-羟基苯乙基氨基)_9_异丙基-9H-嘌呤-2-基)烟酸乙酯；4- (2- (2- (6-氟吡啶-3-基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；5-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)烟腈； 4- (2- (9-异丙基-2-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2- (1H-咪唑-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(哒嗪-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(吡嗪-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2- (5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2- (5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚； 4-(2-(2-(4-氯吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)苯酚； 4- (2- (2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲氧基苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲氧基苯酚；N- [2- (6-甲氧基-IH-吲哚-3-基) 乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- [2- (5-甲基-IH-吲哚-3-基) 乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(2- {[9-(丙-2-基)_2_ (吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮；N- (2- {[9-(丙-2-基)_2_ (吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)吡啶-2-胺；9-(丙-2-基)-N- [3- (1H-吡唑-4-基)丙基]-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N-{2-[(3-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑-5-基)硫基]乙基}-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9Η-嘌呤-6-胺；1-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮；N-[2-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)_9H_嘌呤-6-胺；N-(2-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤_6_基]氨基}乙基)吡啶-2-胺；2- (1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-N- [3- (1H-吡唑_4_基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺；2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[3-(3，5- 二甲基-IH-吡唑_4_基)丙基]-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；(2-{[2-(1-苯并噻吩 _3_基)_9_(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)脲；5-({[2-(1_苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}甲基)-2，3_ 二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基) 乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；4-(2-(吡啶-3-基)-9-(四氢呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)苯酚；4- (2- (9-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(批啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；5-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基烟酰胺；4- (2- (9-(1-羟基丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚； 4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸酯； 4-(2-(2-(2-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)苯酚； 442-(9-异丙基-2-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚； 4- (2- (9-异丙基-2-(噻唑-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2- (1H-苯并M咪唑-I-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(242-(2,4-二甲基-IH-咪唑-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(2-甲基-IH-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；5-(9-仲-丁基-6-(4-羟基-3-甲基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基)烟腈；N42-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)乙基)-9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；9-异丙基-N- (2- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；4-(2-(5-氟吡6啶-3-基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2- (5-氯吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2- (5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；5-(6-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-2-基)烟腈；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_仲-丁基-2- (5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；(R) -N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_仲-丁基-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；⑶-N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_仲-丁基-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚_3_基)乙基)-9-仲-丁基-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；(R) -N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_仲-丁基-2- (5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；(S) -N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_仲-丁基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-2-基)烟腈；4-(2-(6-(5-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-异丙基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚；(R)-4-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(四氢呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基苯酚；5-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡啶甲腈；3-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)异烟腈； 4- (2- (2- (5-氟吡啶-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基) 乙基)苯酚；3-(6-(4-羟基苯乙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡啶甲腈； 4- (2- (9-异丙基-2- (6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (9-异丙基-2-(异喹啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；2-氯-4-(2-(9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；3-氟-4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；N- (2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)乙基)_9_异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (5-氟-IH-吲哚_3_基)乙基)-9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；4- (2- (9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲基苯酚；4-(242-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；⑶-4-(2-0-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氢呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；(R)-4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氢呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚； 2- (6- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤_9_基)丙-1-醇； (R) -2- (6- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤_9_基) 丙-I-醇；⑶-2- (6- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇；(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)_2_(5-氟吡啶-3-基)-9-(四氢呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；4- (2- (2- (3H-咪唑并W，5_b]吡啶-3-基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-0-(2-(1H-咪唑并W，5-b]吡啶基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (6- (5-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氨基)乙基)苯酚；4- (2- (2- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-1-基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N- (2-(吡啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；4- (2- (2- (5-氟吡啶-3-基)_9_异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-1-羟基乙基)苯酚；2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N42-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_2_ (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N- (2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_2_ (5-氟吡啶-3-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；5- (2- (2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)吡啶-2-醇；N- (2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基)乙基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-(6-(2-( 二乙基氨基)乙氧基)-1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺；4-(2-(5-(5-氟吡啶-3-基)_3_异丙基-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-7-基氨基)乙基)苯酚；N-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2- -甲基-IH-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；4-(2-(2-乙基-IH-咪唑-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(2-丙基-IH-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；3-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-IH-吲哚-6-醇；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)_9_异丙基-2- (5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚_3_基)乙基)-9-异丙基-2- (2-甲基-IH-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；2- (5-氟吡啶-3-基)_9_异丙基-N- (2- (7-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚-3-基) 乙基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基)-2- (5-甲基吡啶-3-基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺； N- (2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺； 2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N- (2- (6-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； 2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N- (2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； N- (2- (4-氟-IH-吲哚-3-基)乙基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺； N- (2- (7-氟-IH-吲哚-3-基)乙基)-2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺； 2- (5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N- (2- (4-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； 442-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)乙基)苯酚；9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-N-Q-(吡啶-4-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； N- (2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙基)-9-异丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；4-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(1-羟基丙-2-基)_9H_嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲基苯酚；4-(2- -(苯并[b]噻吩-3-基)-9-环己基-9H-嘌呤-6-基氨基) 乙基)苯酚；4-(2-(9-异丙基-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚；和 142-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(4-羟基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)吡咯烷-2-酮；或它们的盐。
8.一种增加干细胞和祖细胞数目的方法；所述方法包括使干细胞与能拮抗芳香烃受体和/或芳香烃受体途径的下游效应器的活性和/或表达的物质接触。
9.权利要求8的方法，其中所述的能拮抗芳香烃受体和/或芳香烃受体途径的下游效应器的活性和/或表达的物质选自(i)有机化合物，( )抑制芳香烃受体表达的小干扰RNA分子，和(iii)抑制芳香烃受体表达的反义寡核苷酸。
10.权利要求8的方法，其中所述能拮抗芳香烃受体的活性和/或表达的物质是权利要求1的化合物。
11.权利要求8的方法，其中该方法在体内、体外或离体进行。
12.权利要求11的方法，其中所述干细胞是人的。
13.权利要求12的方法，其中所述干细胞得自骨髓。
14.权利要求12的方法，其中所述干细胞得自脐带血。
15.权利要求13或14的方法，其中所述干细胞是造血干细胞。
16.一种扩增造血干细胞的方法，其包括(a)提供一种包含造血干细胞的起始细胞群和(b)在存在能拮抗芳香烃受体和/或芳香烃受体途径的下游效应器的活性和/或表达的物质的情况下，在用于扩增造血干细胞的适宜条件下，离体培养所述起始细胞群。
17.权利要求16的方法，其中所述能下调芳香烃受体活性的物质选自(i)有机化合物，( )抑制芳香烃受体表达的小干扰RNA分子，和(iii)抑制芳香烃受体表达的反义寡核苷酸。
18.权利要求17的方法，其中所述有机化合物是4-0-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚。
19.权利要求16的方法，其中芳香烃受体途径的下游效应器选自CyplBl、CyplAUβ 连环蛋白、AHRR、STAT5 和 STATl。
20.权利要求16的方法，其中所述能下调芳香烃受体活性的物质是权利要求1-7中任意一项的化合物。
21.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群富含CD34+细胞。
22.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群得自脐带血细胞。
23.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群得自一个或两个脐带血单元，优选得自一个脐带血单元。
24.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群得自动员的外周血细胞。
25.权利要求对的方法，其中所述动员的外周血细胞得自单个哺乳动物个体。
26.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群基本由从一个或两个脐带血单元， 优选一个脐带血单元纯化的⑶；34+细胞组成。
27.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群基本由用含有CD34抗原结合抗体片段的亲核色谱柱或磁珠从一个或两个脐带血单元纯化的CD34+细胞组成。
28.权利要求16或18的方法，其中所述用于造血干细胞扩增的条件包括在存在足够量的IL6、Flt3-L、TP0和SCF以及权利要求1化合物的情况下培养所述起始细胞群。
29.权利要求16或18的方法，其中将所述权利要求1的化合物以IpM至10μ M、例如 IOpM至100 μ M的浓度施用于细胞培养基中。
30.权利要求16或18的方法，其中所述起始细胞群基本由从一个或两个脐带血单元， 优选一个脐带血单元纯化的CD34+细胞组成，并且将所述起始细胞群在存在权利要求1化合物的情况下培养约3天至约90天，优选7至35天。
31.权利要求16或18的方法，其中将所述起始细胞群在存在权利要求1化合物的情况下培养足以使⑶；34+细胞进行10至50000倍扩增的时间。
32.一种用于扩增造血干细胞的试剂盒，其包含权利要求1的化合物和用于权利要求 16的方法的说明，并任选地包含一种或多种下面的成分细胞因子、生长因子和细胞生长培养基。
33.权利要求32的试剂盒，其中所述一种或多种细胞因子或生长因子选自IL6、 Flt3-L、SCF 和 ΤΡ0。
34.一种可用权利要求16或18的方法获得的或者用权利要求16或18的方法获得的具有扩增的造血干细胞的细胞群。
35.一种组合物，其包含重新混悬于适于施用给哺乳动物主体的可药用介质中的权利要求34的细胞群。
36.一种组合物，其包含具有得自一个或两个脐带血单元，优选一个脐带血单元的扩增了的造血干细胞的细胞群，其中所述组合物包含至少IO5个细胞、IO7个细胞、IO8个细胞或 IO9个细胞的细胞总数，并且其中总细胞的20-100%是⑶34+细胞。
37.权利要求36的组合物，其中所述组合物包含总细胞的0.1% -40%表达⑶34和 Thyl标记；总细胞的20-80%表达CD;34和CD45RA标记；细胞的10-95%是CD38+ ；细胞的 5-70%是 CD133+。
38.用于哺乳动物个体同种异体造血干细胞移植的权利要求35-37中任意一项的组合物。
39.用于治疗患有血细胞生成受损的患者的权利要求35-37中任意一项的组合物。
40.权利要求39的组合物，其中所述患者患有遗传免疫缺陷病、自身免疫病或造血系统病症。
41.权利要求40的组合物，其中所述造血系统病症选自急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、 多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、再生障碍性贫血、单纯红细胞再生障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、范可尼贫血、重型珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞性贫血、重症联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich综合征、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症和先天性代谢缺陷。
42.权利要求35-37中任意一项的组合物，其中所述组合物适于静脉内输注并且所述组合物包含至少IO4个细胞/kg给患者的输液，优选IO5个细胞/kg和IO9个细胞/kg。
43.一种治疗遗传免疫缺陷病、自身免疫病和/或造血系统病症的方法，其包括给需要该类治疗的患者施用被能下调芳香烃受体和/或AHR途径的下游效应器的活性和/或表达的物质扩增了的造血干细胞。
44.权利要求43的方法，其中所述能下调芳香烃受体的活性和/或表达的物质是权利要求1的化合物。
45.权利要求43的方法，其中所述施用是自体移植并且造血系统病症选自多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、急性髓性白血病、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、自身免疫疾病和淀粉样变性。
46.权利要求45的方法，其中所述自身免疫疾病选自全身性红斑狼疮和全身硬化症。
47.权利要求46的方法，其中所述施用是同种异体移植并且造血系统病症选自急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、再生障碍性贫血、单纯红细胞再生障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、范可尼贫血、重型珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞性贫血、重症联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich综合征、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症和先天性代谢缺陷。
48.权利要求47的方法，其中所述先天性代谢缺陷选自粘多糖贮积症、戈谢病、异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良。
全文摘要
本发明涉及用来扩增用于移植的CD34+细胞数目的化合物和组合物。本发明进一步涉及包含扩增了的造血干细胞(HSC)的细胞群以及其在用于对具有遗传免疫缺陷和自身免疫疾病以及各种造血系统病症的患者进行治疗以重建造血细胞系和免疫系统防御的自体或同种异体移植中的用途。
文档编号C07D487/04GK102203096SQ200980143651
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月29日 优先权日2008年10月30日
发明者A·博伊塔诺, M·库克, S·潘, P·G·舒尔茨, J·泰卢, Y·万, X·王 申请人:Irm责任有限公司, 斯克里普斯研究所