专利名称：Pd-1拮抗剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及用于调控T细胞活化的组合物和方法，特别是用于增强T细胞活化的组合物和方法。
背景技术：
抗原特异性T细胞应答是由两种信号介导的1)T细胞受体(TCR)与在MHC背景中呈递的抗原性肽的衔接(信号1)，及幻通过不同受体/配体对之间的接触递送的第二抗原独立信号(信号幻。这种“第二信号”在决定T细胞应答的类型(活化对抑制)以及该应答的强度和持续时间方面是至关重要的，而且受来自共刺激分子，诸如Β7蛋白质家族的正和负两种信号调节。最广泛表征的T细胞共刺激途径是，其中B7-1 (⑶80)和 B7-2 (⑶86)各自能参与活化⑶观受体和抑制性CTLA-4 (⑶15 受体。与经由T细胞受体的信号传导联合，CM8连接提高T细胞的抗原特异性增殖，增强细胞因子的生成，激活分化和效应器功能，及促进 T 细胞的存活(Lenshow 等，Annu. Rev. Immunol.，14 :233-258(1996)； Chambers 禾口 Allison，Curr. Opin. Immunol.，9 :396-404(1997)；及 Rathmell 禾口 Thompson， Annu. Rev. Immunol. ,17 :781-828 (1999))。相反，认为经由CTLA-4的信号传导递送抑制 T细胞增殖、IL-2生成和细胞周期行进的负信号(Krummel和Allison, J. Exp. Med.，183 2533-2540 (1996)；及 Walunas 等，J. Exp. Med.，183 :2541-2550 (1996))。B7 家族的其它成员包括PD-Ll (Dong 等，Nature Med.，5 :1365-1369(1999)；及 Freeman 等，J. Exp. Med.，192 1-9 (2000))、PD-L2 (Tseng 等，J. Exp. Med.，193 :839-846 (2001)；及 Latchman 等，Nature Immunol.，2 :261-268(2001))、B7-H2 (Wang 等，Blood，96 :2808-2813 (2000) ；Swallow 等，Immunity，11 :423-432(1999)；及 Yoshinaga 等，Nature，402 :827-832 (1999))、 B7-H3 (Chapoval 等，Nature Immunol.，2 :269-274(2001))和 B7_H4(Choi 等，J. Immunol.， 171 :4650-4654(2003) ；Sica 等，Immunity, 18 :849-861(2003) ；Prasad 等，Immunity, 18 863-873 (2003)；及 Zang 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，100 10388-10392 (2003))。 Β7-Η5是Β7家族的一个相对较新发现的成员。Β7-Η5记载于PCT公开号为WO 2006/012232 的文件中。功能研究指示Β7-Η5是T细胞活性的正调节物，发挥活化T细胞的功能。PD-Ll和PD-L2是PD_1 (程序性细胞死亡_1)的配体，Β7-Η2是ICOS的配体，而 Β7-Η3、Β7-Η4 和 Β7-Η5 此时仍然是孤儿配体(Dong 等，Immunol. Res.，28 :39-48 (2003))。大多数B7家族分子在细胞表面上表达，具有近膜恒定IgC结构域和远膜IgV结构域。这些配体的受体共享共同的细胞外IgV样结构域。受体-配体对的相互作用主要经由配体和受体的IgV结构域中的残基来介导(Schwartz等，Nature Immunol.，3 427434(2002)).通常，IgV结构域被描述为具有两个片层，每个含有一层β链(Williams 和 Barclay，Annu. Rev. Immunol.，6 :381-405 (1988))。CTLA-4 的前和后片层分别含有链 A，GFC，C 和 ABEDC” (Ostrov 等，Science, 290 :816-819 (2000))，而 B7IgV 结构域的前和后片层分别包含链 AGFCC，C” 禾口 BED (Schwartz 等，Nature, 410 :604-608(2001) ；Stamper 等， Nature, 410 :608-611(2001)；及 Ikemizu 等，Immunity, 12 :51-60 (2000)) 结晶学分析揭示了 CTLA-4/B7结合界面受来自CTLA-4包含MYPPPY基序的⑶R3类似环与B7上主要由G、 F、C、C，和C”链形成的表面的相互作用支配Gctiwartz等，Nature，410 =604-608(2001)；及 Mamper等，Nature,410 :608-611(2001)).来自氨基酸同源性、突变和计算机建模的数据给这种基序也是⑶观的主要B7结合位点的观念提供了支持(Bajorath等，J. Mol. Graph. Model. ,15 :135-139(1997))。虽然MYPPPY基序在ICOS中不保守，但是研究指示具有序列 FDPPPF且位于类似位置的一种相关基序是ICOS结合B7-H2的主要决定子(Wand等，J. Exp. Med.，195 1033-1041(2002)) PD_L2(也称作B7-DC)是B7家族的一个相对较新的成员，而且具有与PD-Ll (也称作B7-H1)约34%相同的氨基酸序列。人和小鼠PD-L2直向同源物共享约70%氨基酸同一性。虽然在多种组织中找到了 PD-Ll和PD-L2转录物(Dong等，Nature Med.，5 1365-1369(1999) ；Latchman 等，Nature Immunol.，2 :261-268(2001)；及 Tamura, Blood, 97 :1809-1816 0001))，但是这两种蛋白质的表达谱是相当不同的。虽然在巨噬细胞样细胞以外的正常组织中基本上没找到PD-Ll蛋白的表达，但是可以在多种组织和细胞类型中诱导 PD-Ll 蛋白的表达(Dong 等，Nature Med.，5 :1365-1369(1999)；和 Ishida 等，Immunol. Lett. ,84 :57-62(2000)) ο相反，PD-L2只在树突细胞和单核细胞中表达。已经显示了 PD-Ll 禾Π PD-L2 都结合 PD-1 (Freeman 等，J. Exp. Med.，192 1027-1034(2000))，⑶观家族的一个远亲成员，在它的细胞质结构域中有免疫受体基于酪氨酸的抑制性基序(ITIM) (Ishida 等，EMBO J. ,11 :3887-3895 (1992))。PD-I 在淋巴细胞的一个亚类上表达，而且在活化后的T、B和髓样细胞上上调(Agata等，ht. Immunol.， 8:765-772(1996))。PD-I在其结合由主要组织相容性复合物(MHC)呈递的肽抗原后起拮抗TCR下游信号转导的作用。认为PD-I信号传导需要其结合极近于TCR:MHC复合物的配体，这在T细胞与抗原呈递细胞之间的免疫学联会时发生(Freeman，Natl. Acad. Sci. U. S. A, 105 :10275-10276 (2008) ) 0 PD-I被其配体连接的主要结果是抑制TCR下游的信号传导。因此，经由PD-I的信号转导通常给T细胞提供遏制或抑制信号，导致降低的T细胞增殖或T细胞活性的其它降低。PD-I+小鼠的表型提供了 PD-I在体内是免疫应答的负调节物的直接证据。在 PD-I缺失下，C57BL/6背景的小鼠缓慢形成狼疮样肾小球肾炎和渐进性关节炎(Nishimura 等，Immunity，11 141-151 (1999))。BALB/c背景的PD-I+小鼠迅速形成致命的自身免疫性扩张型心肌病(Nishimura等，Science. 291 =319-322 (2001)) 0然而，有力的证据表明 PD-L2能发挥活化T细胞应答的功能。在次优TCR信号存在下，PD-L2在体外刺激升高的增殖和细胞因子生成(Tseng等，J. Exp. Med. 193 =839-846 (2001))。另一方面，体外研究表明了 PD-L2在T细胞应答中的负调节作用。这些表面上矛盾的数据通过T细胞上PD-L2而非 PD-I的别的受体的表达得到最好的解释。PD-Ll是引起T细胞中抑制性信号转导的主要PD-I配体。由于认为PD-I信号传导需要其结合极近于TCR:MHC复合物的PD-I配体(通常是PD-L1)，因此阻断PD-I受体与其内源配体相互作用(或是通过阻断受体或是通过抑制其配体，并因此阻止T细胞膜上PD-I 和TCR共连接)的蛋白质、抗体或小分子是所涵盖的有用PD-I拮抗剂。因此，本发明的一个目的是提供用于抑制经由T细胞上PD-I的信号转导的组合物和方法。本发明的另一个目的是提供结合PD-I但不活化PD-I信号转导的PD-I拮抗剂。本发明的另一个目的是提供结合PD-I配体及抑制或降低该配体与PD-I相互作用的PD-I拮抗剂。本发明的另一个目的是提供结合PD-I受体且不参与经由PD-I受体的信号转导， 结合PD-I配体及抑制或降低该配体与PD-I受体相互作用，及任选地经由另一受体途径活化T细胞的PD-I拮抗剂。本发明的另一个目的是提供含有载体的细胞，其表达编码PD-I的拮抗剂多肽的核酸分子。本发明的还有一个目的是提供用于增强和/或延长T细胞活化或克服T细胞衰竭和/或T细胞无反应性的方法，其通过使它们接触结合PD-I且不活化PD-I，或结合PD-I的配体且抑制或降低该配体与PD-I受体相互作用的多肽来进行。本发明的还有一个目的是提供给有所需要的哺乳动物施用PD-I的拮抗剂多肽、 编码PD-I的拮抗剂多肽的核酸或经编码PD-I的拮抗剂多肽的核酸转染或转导的细胞的方法。本发明的还有一个目的是提供加强针对抗原或疫苗的免疫应答的方法，其通过与该抗原或疫苗组合地施用PD-I的拮抗剂多肽来进行。发明_既述提供了用于增强和/或延长T细胞活化(即提高T细胞的抗原特异性增殖，增强 T细胞的细胞因子生成，刺激T细胞的分化和效应器功能和/或促进T细胞存活)或克服T 细胞衰竭和/或无反应性的组合物和方法。代表性的组合物包括结合及阻断免疫细胞上的内源PD-I且不触发来自PD-I的抑制信号的PD-I拮抗剂。在其它实施方案中，组合物包括结合及阻断PD-I配体并由此阻止它们与PD-I相互作用的PD-I拮抗剂。提供了使用PD-I 拮抗剂来增强有所需要的受试者中免疫应答的方法。结合及阻断免疫细胞(优选T细胞)上的内源PD-I的PD-I拮抗剂包括PD-Ll和 PD-L2多肽、其PD-I结合片段、PD-I抗体、融合蛋白、及其变体。这些PD-I拮抗剂在生理条件下结合PD-I及阻断T细胞抑制。结合天然PD-I配体的PD-I拮抗剂包括PD-I和B7. 1多肽、其片段、抗体和融合蛋白。这些PD-I拮抗剂结合B7-H1和B7-DC及阻止它们触发经由免疫细胞上PD-I的抑制性信号转导。在一个优选的实施方案中，B7-DC和B7-H1多肽或其变体偶联其它多肽以形成融合蛋白，其通过结合PD-I受体且不引起经由PD-I的信号转导来拮抗PD-I受体。通常，融合多肽具有第一融合配偶，其具有整个或部分B7-DC或B7-H1或其变体，其(i)直接融合第二多肽，或(ii)任选地，融合接头肽序列，该接头肽序列融合第二多肽。融合配偶的存在能改变多肽的溶解度、亲和力和/或效价。在某些实施方案中，B7-DC、B7-H1或其变体融合一个或多个Ig重链恒定区结构域，优选具有与人免疫球蛋白C γ 1链的铰链、Ch2和Ch3区对应的氨基酸序列。提供了使用B7. 1和PD-I的类似融合蛋白。还提供了编码PD-I受体拮抗剂多肽和融合蛋白的核酸和在载体中包含此类核酸的宿主细胞。还提供了含有所公开的PD-I受体拮抗剂的免疫原性组合物。免疫原性组合物包括抗原、PD-I受体拮抗剂的来源和任选的佐剂。合适的抗原包括病毒、细菌、寄生物、环境和肿瘤抗原。提供了使用PD-I受体拮抗剂来降低T细胞抑制和/或延长T细胞活化或克服T 细胞衰竭和/或无反应性的方法。提供了 PD-I受体拮抗剂和编码它们的核酸的治疗用途。 PD-I受体拮抗剂组合物可用于增强针对癌症的免疫应答。PD-I受体拮抗剂组合物还可用于刺激免疫受遏制受试者的免疫应答。在某些实施方案中，PD-I受体拮抗剂组合物与疫苗联合施用。附图
简述图IA-B是显示如实施例1中描述的PD-I结合ELISA中B7_DC_Ig对PD-1的结合 1的图。图2是显示B7-DC_Ig结合表达PD-1的CHO细胞的图。
图3是显示B7-DC_Ig与PD-L1竞争结合PD-1的图。图4是用于P815肿瘤模型的一种例示性剂量给药方案的图。图5A-C是肿瘤体积作为时间和处理A)赋形剂对照，B)小鼠IgG对照，和C)鼠 B7-DC-Ig的函数来绘图的线图。图6A-C是显示环磷酰胺(CTX)和B7_DC_Ig的组合导致小鼠中已建立的CD6肿瘤(结肠癌瘤)根除的线图。图7显示CTX和B7-DC_Ig的组合根除小鼠中已建立的CD6肿瘤(结肠癌瘤)及针对CD6再攻击提供保护。图8显示CTX和B7-DC_Ig处理导致肿瘤特异性记忆CTL的产生。发明详述I.定义如本文中使用的，术语“分离的”意图描述处于如下环境中的感兴趣化合物(例如多核苷酸或多肽)，所述环境与该化合物天然存在的环境不同，例如与其天然环境分开，诸如通过将肽浓缩至如下的浓度，在自然界中找不到处于该浓度的该肽。“分离的”意图包括感兴趣化合物得到实质性富集和/或感兴趣化合物得到部分或实质性纯化的样品内的化合物。如本文中使用的，术语“多肽”指任何长度的氨基酸链，不管是否修饰(例如磷酸化或糖基化)。如本文中使用的，“变异”多肽与相应野生型多肽的氨基酸序列相比含有至少一处氨基酸序列改变。如本文中使用的，“氨基酸序列改变”可以是例如一个或多个氨基酸的替代、缺失或插入。如本文中使用的，“载体”为复制子，诸如质粒、噬菌体或粘粒，其中可以插入另一
7DNA区段，从而致使插入的区段复制。本文中描述的载体可以是表达载体。如本文中使用的，“表达载体”为包括一种或多种表达调控序列的载体。如本文中使用的，“表达调控序列”为控制及调节另一 DNA序列的转录和/或翻译的DNA序列。如本文中使用的，“可操作连接的”意味着掺入遗传构建物，使得表达控制序列有效调控感兴趣编码序列的表达。如本文中使用的，多肽的“片段”指多肽的任何子集，其是比全长蛋白质要短的多肽。通常，片段的长度会是五个或更多个氨基酸。如本文中使用的，“效价”指每个分子可得的结合位点数目。如本文中使用的，“保守性”氨基酸替代为如下的替代，其中替代的氨基酸具有相似的结构或化学特性。如本文中使用的，“非保守性”氨基酸替代为如下的替代，其中替代的氨基酸的电荷、疏水性或体积有显著改变。如本文中使用的，“分离的核酸”指如下的核酸，其与哺乳动物基因组中存在的其它核酸分子(包括正常情况下在哺乳动物基因组中位于该核酸一侧或两侧侧翼的核酸)分开。如本文中使用的，关于核酸，术语“分离的”包括任何非天然存在的核酸序列，因为此类非天然存在序列在自然界中找不到，而且在天然存在基因组中没有紧邻的序列。如本文中使用的，术语“宿主细胞”指如下的原核和真核细胞，其中可引入重组表达载体。如本文中使用的，“转化的”和“转染的”涵盖通过本领域已知的多种技术将核酸 (例如载体)引入细胞。如本文中使用的，术语“抗体”意图包括完整分子以及包括抗原结合位点的其片段。这些包括Fab和F(ab，)2片段，它们缺少完整抗体的Fc片段。术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，而且指哺乳动物， 包括但不限于人、啮齿类动物诸如小鼠和大鼠及其它实验室动物。如本文中使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”意指足以治疗、抑制或减轻所治疗疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供想要的药理学和/或生理学效果的剂量。 精确的剂量会随多种因素而变化，诸如依赖受试者的变量(例如年龄、免疫系统健康等)、 疾病和所施用的治疗。II. PD-I 拮抗剂用于干扰PD-I和PD-Ll之间相互作用的一种优选PD-I拮抗剂化合物是PD_L2 (也称作B7-DC)、PD-L2的细胞外结构域、PD-L2的融合蛋白及其变体，它们结合及阻断PD-I且不触发经由PD-I的抑制性信号转导，及阻止PD-Ll结合PD-1。别的PD-I拮抗剂包括结合 PD-I且不触发经由PD-I的抑制性信号转导的PD-Ll片段，结合PD-I配体及阻止结合T细胞上内源PD-I受体的PD-I或其可溶性片段，及能结合PD-Ll及阻止PD-Ll结合PD-I的 B7. 1或其可溶性片段。在某些实施方案中，PD-I拮抗剂提高受试者中的T细胞细胞毒性。 多重功能性PD-I拮抗剂有助于在受试者诱导有力的免疫应答及克服T细胞衰竭和T细胞无反应性。
8PD-I拮抗剂结合PD-I配体及干扰或抑制配体结合PD-I受体，或直接结合PD-I受体且不参与经由PD-I受体的信号转导。在优选的实施方案中，PD-I拮抗剂直接结合PD-I 及阻断PD-I抑制性信号转导。在其它实施方案中，PD-I拮抗剂结合PD-I配体及降低或抑制配体触发经由PD-I的抑制性信号转导。在还有一个实施方案中，PD-I拮抗剂能通过结合PD-I受体以外的受体来活化T细胞。PD-I拮抗剂可以是小分子拮抗剂。术语“小分子”指如下的有机小分子，其分子量大于100且小于约2，500道尔顿，优选介于100和2000之间，更优选介于约100和约1250 之间，更优选介于约100和约1000之间，更优选介于约100和约750之间，更优选介于约 200和约500道尔顿之间。小分子常常包括环形碳或杂环结构和/或芳香族或多芳香族结构，其被一种或多种官能团取代。小分子拮抗剂通过结合PD-I配体诸如PD-Ll和PD-L2及阻止配体与PD-I相互作用或通过直接结合PD-I受体且不触发经由PD-I受体的信号转导来降低或干扰PD-I受体信号转导。例示性的PD-I拮抗剂包括但不限于PD-L2、PD-Ll、PD-I或B7_l多肽，及其变体、 片段或融合蛋白。别的实施方案包括结合任何这些蛋白质的抗体。A.基于PD-L2的PD-1拮抗剂1.结合PD-I的基于PD-L2的PD-1拮抗剂PD-I拮抗剂结合免疫细胞上的PD-I并阻断抑制性PD-I信号传导。认为PD-I信号转导要求与免疫联会内的TCR:MHC复合物极近的PD-I配体(PD-L2或PD-Ll ；通常是PD-L1) 结合PD-1。因此，阻断经由PD-I的抑制性信号转导及任选阻止T细胞膜上的PD-I和TCR 共连接的蛋白质、抗体或小分子是有用的PD-I拮抗剂。代表性的多肽拮抗剂包括但不限于PD-L2多肽、其片段、其融合蛋白及其变体。结合PD-I及阻断经由PD-I的抑制性信号转导的PD-L2多肽是优选的实施方案之一。其它实施方案包括阻止PD-I的天然配体结合及触发信号转导的PD-I拮抗剂。在某些实施方案中， 认为所公开的PD-L2多肽具有降低的或没有触发经由PD-I受体的信号转导的能力，因为没有免疫联会背景中肽-MHC复合物对TCR的共连接。因为经由PD-I受体的信号转导传输削弱T细胞活化和T细胞增殖的负信号，所以抑制PD-I信号转导途径容许细胞活化，这在其它情况中会被削弱。2.例示性的PD-L2多肽PD-1拮抗剂鼠PD-L2多肽可以与下述序列具有至少80 %、85 %、90 %、95 %、99 %或100 %序列同一性
权利要求
1.一种调控免疫应答的方法，其包括施用有效量的PD-I拮抗剂来诱导、提升或增强针对肿瘤的免疫应答，其中分子的剂量、分子的施用时机和/或分子的亲和力容许配体间歇到达PD-I受体。
2.权利要求1的方法，其中所述PD-I拮抗剂抑制或降低内源PD-Ll结合PD-I。
3.权利要求1的方法，其中所述PD-I拮抗剂抑制或降低内源PD-L2结合PD-I。
4.权利要求1的方法，其中所述PD-I拮抗剂结合PD-I。
5.权利要求1的方法，其中所述PD-I拮抗剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、B7.1及其片段。
6.权利要求1的方法，其中体内施用后所述分子结合PD-I或其配体三个月或更短。
7.权利要求1的方法，其中施用多于一种PD-I拮抗剂。
8.权利要求1的方法，其中所述肿瘤是自选自下组的癌症形成的膀胱、脑、乳房、子宫颈、结直肠、食管、肾、肝、肺、鼻咽、胰、前列腺、皮肤、胃、子宫、卵巢、睾丸和血液。
9.权利要求1的方法，其进一步包括与所述PD-I拮抗剂组合地施用肿瘤抗原以增强针对肿瘤的免疫应答。
10.权利要求1的方法，其中所述PD-I拮抗剂是PD-I配体的融合蛋白。
11.权利要求10的方法，其中所述融合蛋白包含能够结合PD-I的PD-L2细胞外结构域或其片段。
12.权利要求11的方法，其中所述融合蛋白具有SEQID NO 57的氨基酸序列。
13.权利要求1的方法，其进一步包括与所述PD-I拮抗剂一起施用选自下组的别的活性剂免疫调控剂，消减Tregs或抑制Tregs功能的药剂和共刺激分子。
14.权利要求17的方法，其中所述别的活性剂是消减⑶4+⑶25+Tregs或抑制 CD4+CD25+Tregs功能的药剂。
15.权利要求17的方法，其中所述消减CD4+CD25+Tregs或抑制CD4+CD25+Tregs功能的药剂是环磷酰胺。
16.权利要求1的方法，其用于增强抗原呈递细胞功能，其包括使APC接触PD-I拮抗剂，其量有效抑制、降低或阻断APC中的PD-I信号转导或增强的患病APC的清除。
17.—种组合物，其包含有效量的PD-I受体拮抗剂，以在体内结合PD-I受体的配体及降低或抑制PD-I受体信号转导。
18.权利要求17的组合物，其中所述PD-I拮抗剂包含结合B7-H1多肽及抑制或降低 B7-H1多肽结合PD-I受体的B7-DC多肽或其片段。
19.权利要求18的组合物，其中所述片段包含结合B7-H1或B7-H1细胞外结构域或其片段的B7-DC细胞外结构域或其片段，所述B7-H1或B7-H1细胞外结构域或其片段结合 B7-DC。
20.权利要求17的组合物，其中所述PD-I拮抗剂包含融合蛋白。
21.权利要求20的组合物，其中所述融合蛋白结合PD-I受体且不触发经由PD-I受体的信号转导。
22.权利要求17的组合物，其中所述PD-I受体拮抗剂包含结合B7-DC多肽及抑制或降低B7-DC多肽结合PD-I受体的B7-H1多肽。
23.权利要求22的组合物，其中所述PD-I受体拮抗剂包含融合蛋白。
24.一种组合物，其包含有效量的在体内结合PD-I且不触发经由PD-I的信号转导的多肽。
25.权利要求对的组合物，其中所述多肽包含经过修饰使得其结合PD-I且不触发信号转导的B7-DC或B7-H1多肽。
26.权利要求对的组合物，其中所述多肽包含经过修饰使得多肽结合PD-I且不触发经由PD-I的信号转导的B7-DC或B7-H1变体细胞外结构域。
27.一种融合多肽，其包含a)第一融合配偶，和b)第二融合配偶，其中所述第一融合配偶包含经过修饰以结合PD-I且不触发经由PD-I的信号转导的 PD-I配体变体细胞外结构域或其片段且其中所述第一融合配偶直接融合至所述第二融合配偶，或任选地，融合至接头序列，该接头序列融合至所述第二融合配偶。
28.权利要求27的融合多肽，其中所述第二融合配偶包含一个或多个Ig重链恒定区结构域。
29.权利要求观的融合多肽，其中所述第二多肽包含与人免疫球蛋白Cy 1链的铰链、 CH2和Ch3区对应的氨基酸序列。
30.权利要求27的融合多肽，其中所述第一多肽包含经过修饰以结合PD-I且不触发经由PD-I的信号转导的B7-DC或B7-H1细胞外结构域。
全文摘要
提供了用于增强和/或延长T细胞活化(即提高T细胞的抗原特异性增殖、增强T细胞的细胞因子生成、刺激T细胞的分化和效应器功能和/或促进T细胞存活)或克服T细胞衰竭和/或无反应性的组合物和方法。合适的组合物包括结合及阻断内源PD-1受体且不触发来自PD-1的抑制信号，或者结合及阻断PD-1受体配体及阻止它们与PD-1受体相互作用的PD-1受体拮抗剂。提供了使用PD-1受体拮抗剂来增强有所需要的受试者中的免疫应答的方法。
文档编号C07K14/705GK102203125SQ200980142349
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年8月25日
发明者所罗门·兰格曼, 琳达·刘 申请人:安普利穆尼股份有限公司