专利名称：咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物，其制备方法，其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑 ...的利记博彩app
咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，其制备方法，其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑制剂的用途本发明涉及新颖的咪唑并[l，2-a]嘧啶衍生物，它们的制备方法，所得新颖的中间体，它们作为药物的应用，包含它们的药物组合物，以及该咪唑并[l，2_a]嘧啶衍生物的新颖的用途。本发明尤其涉及新颖的咪唑并[l，2_a]嘧啶衍生物，其通过调节蛋白质，尤其是激酶的活性表现出抗癌活性。现在，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，它们具有明显的问题，表现为副作用和病人的耐受性。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可能被限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成方面的药物，代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中不表达或很少表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能，因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(尤其是代谢、细胞增殖、细胞粘附和活力、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗一些疾病的有吸引力的靶点。例如，尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程， 其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要；尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的那些， 且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡中起作用。本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在需要调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在需要调节其活性的激酶中，优选MET。在下文的药理学部分中，由此，在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或其突变体形式的细胞的增殖。MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其通过上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌， 且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体对催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸进行自磷酸化。HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。因此，本发明尤其涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。本发明还涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。本发明的主题为式(I)产物
权利要求
1.式⑴产物
2.如权利要求1定义的式(I)产物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氢原子、氟原子或甲基基团； R表示氢原子或NH2基团；Ra表示氢原子、卤素原子或-0-环烷基、-0-烷基、-NRd (环烷基)、-NRd (烷基)、芳基或杂芳基基团；在所有这些基团中，所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子、羟基、烷氧基和NR1R2基团和烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，取代基团本身如下所示任选被取代； Rd表示氢原子或烷基基团；所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-C00H、-COO烷基、-C0NR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-C00H、-COO烷基、-NR3R4和-C0NR3R4基团；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且 Rl和R2中的另一个表示氢原子、-CO2-烷基基团、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自0、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的ΝΗ，任选被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且 R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、 NH2、NH烷基和N (烷基)2基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自0、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基或N(烷基)2基团、和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团； 所有上述烷基或烷氧基基团包含1-6个碳原子，所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
3.如权利要求1或2中定义的式(I)产物，其中 η = 0、1 或 2 ； X表示氢原子或氟原子； R表示氢原子或NH2基团；Ra表示氢原子、卤素原子、-0-环烷基基团、-NH-环烷基基团、-NH-烷基-苯基基团或苯基基团，所有这些环烷基和苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-C00H、-COO烷基、-C0NR1R2、烷基和杂环烷基基团，取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和烷基、-C00H、-COO烷基和-C0NR3R4基团；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR1R2、烷基、杂环烷基和苯基基团，所述后者烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4基团；Rd表示氢原子或烷基基团；NR1R2为或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且Rl和R2 中的另一个表示氢原子、环烷基基团、(X)2烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，所述苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2, NH烷基和N (烷基)2基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自0、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的ΝΗ，任选被取代；NR3R4为或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基或烷氧基基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自0、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团如权利要求1和2中任一项中所定义； 所有上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
4.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氢原子或氟原子； R表示氢原子或NH2基团；Ra表示氢原子、卤素原子、-0-环烷基基团、-ΝΗ—环烷基基团、-ΝΗ—烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和烷基基团；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或苯基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述后者烷基和杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4 基团；Rd表示氢原子；NR1R2为或者，Rl和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ烷基和N(烷基)2 基团；或NR1R2表示-NH(X)2烷基基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自0、S和NH的杂原子，该环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2, NH烷基、N(烷基)2、烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、 烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2基团；NR3R4为或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基或烷氧基基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自0、S和NH的杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被烷基或苯基基团取代，取代基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；所有上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
5.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氢原子或氟原子； R表示氢原子或NH2基团；Ra表示氢原子、-0-环烷基基团、-NH-环烷基基团、-NH-烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被卤素原子取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示任选被烷基基团取代的环烷基基团，所述烷基基团本身任选被吗啉代基团取代；任选被烷基基团取代的杂环烷基基团；苯基基团；或烷基基团，所述烷基被烷氧基、NR1R2或杂环烷基基团取代，所述杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自卤素原子和烷基基团的基团取代； Rd表示氢原子；NR1R2为或者，Rl和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团；或NRlR2表示-NHCO2 烷基基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自0、S、N和NH的杂原子，该环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团、和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、 NH2、NH烷基和N (烷基)2基团；上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子；所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
6.如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物，其相应于下式 -6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺 -1-[6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]-3_[2_(吗啉-4-基)乙基]脲-146-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺 -N- [6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑_2_基]_3_ (吡咯烷-1-基) 丙酰胺-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺 -N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]-2- -甲基哌嗪-1-基)乙酰胺42-116-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}_2_氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐 _(反-A)_N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺_(反-B)_N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺-N2，N2-二乙基-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺-N-[5-氟-6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺-5-氟-6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑_2_胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺-N-{6-[(7-氨基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺-N-(6-116-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 环丙烷甲酰胺-N-(6-116-(环己基氧基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 环丙烷甲酰胺-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[l，2-a]嘧啶_6_胺 -N-(6-116-(苄基氨基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 环丙烷甲酰胺-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺以及所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
7.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程·1 流程1
8.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程流程2
9.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程.3 流程3
10.药物，其为权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
11.药物，其为权利要求6中定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
12.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1-6中任一项定义的式(I) 产物或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药，以及药学可接受的载体。
13.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物或这些产物的药学可接受的盐在制备用于抑制MET蛋白激酶及其突变体形式的活性的药物中的用途。
14.权利要求12定义的用途，其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
15.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途血管增生性病症、纤维化病症、“肾小球系膜”细胞增殖性病症、代谢性病症、 变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌变性和癌症。
16.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求15的用途，其用于治疗实体瘤或流体瘤。
18.根据权利要求15或16的用途，其用于治疗对细胞毒剂有抗性的癌症。
19.根据权利要求15和16的一个或多个的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，尤其是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤和脑癌、喉癌、淋巴癌、骨癌和胰腺癌。
20.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
21.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途，其单独或组合使用。
22.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，作为激酶抑制剂。
23.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，作为MET抑制剂。
24.新颖的工业产物，其为上述权利要求7和8中定义的和下述说明的式(A)、(B)全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)产物其中n＝0、1或2；X为H、Hal或烷基；R为H、NH2、NH烷基或N(烷基)2；Ra为H、Hal、-O-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)、-NRd(杂芳基)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所有任选被取代；Rb为H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所有任选被取代；Rd为H、烷基或环烷基；这些产物为所有异构体形式和盐，其作为药物，尤其作为MET抑制剂。
文档编号C07D487/04GK102159577SQ200980136540
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月18日
发明者劳伦特.希奥, 埃里克.巴克, 多米尼克.达穆尔, 帕特里克.内梅切克, 康塞普蒂昂.内梅切克, 西尔维.温茨勒 申请人:赛诺菲-安万特