专利名称：作为香草素受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物 ...的利记博彩app
作为香草素受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可 接受的盐以及包含它们的药物组合物
技术领域：
本发明涉及作为TRPVl拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及 包含它们的药物组合物。
背景技术：
香草素受体-1 (VRl，或瞬时感受器电位香草素-1 (transient receptor potential vanilloid-1)，TRPV1)是辣椒中的刺激性成分辣椒碱(8-甲基-N-香草 基-6-壬烯酰胺)的受体。TRPVl的分子克隆在1997年已有报道(Caterina等人，1997， Nature, 389, pp816_8M)，其属于非选择性阳离子通道的TRP通道家族。TRPVl被诸如辣 椒碱、仙人掌毒素、热、酸、花生四烯酸乙醇酰胺、脂质代谢物等的刺激物所激活或致敏； 因此，其在哺乳动物中作为伤害性刺激的分子整合体(molecular integrator)起到关 键性的作用 CTominaga 等人，1998，Neuron, 21 pp531-543 ；Hwang 等人，2000, PNAS, 97， PP6155-6160)。TRPVl高效表达于初级传入感觉神经元，而且有报道称还表达于各种器 官和组织例如膀胱、肾、肺、肠、皮肤、中枢神经系统(CNQ、以及非神经元组织(Mezey等 人，2000，PNAS，97，pp3655_3660 ；Stander 等人，2004，Exp.Dermatol. 13，ppl29_139 ； Cortright等人，2001，BBRC，281，ppll83_1189)，而且TRPVl蛋白在疼痛疾病情况下被上 调。内源/外源性刺激物对TRPVl的激活不仅导致伤害性刺激的传递，而且还导致神经肽 例如P物质、CGRP (降钙素基因相关肽)在神经元中的释放，由此诱发神经原性炎症。TRPVl 敲除小鼠在包括伤害性机械刺激和急性热刺激的许多行为测试中表现出正常的应答，但是 在炎症状态下几乎不表现热过敏性(thermal hypersensitivity) (Caterina等人，2000， Science,288, pp306-313 ；Davis 等 A,2000, Nature,405, ppl83-187 ；Karai 等入，2004， J.Clin. Invest.，113，ppl344_1352)。如上所述，TRPVl敲除小鼠对热或伤害性刺激表现出降低的应答，这已得到TRPVl 拮抗剂在各种动物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin. Cell. Dev. Biol.， 17(5)，pp582-91 ；Ma 等人，2007，Expert Opin. Ther. Targets, 11 (3), pp307_20)。公知的 TRPVl拮抗剂抗辣椒碱在数种炎性疼痛和神经性疼痛的模型中降低由物理性刺激导致的 痛觉过敏(Walker 等人，2003，JPET，304，pp56_62 ；Garcia-Martinez 等人，2002，PNAS，99， 2374-2379)。此外，用TRPVl激动剂辣椒碱等处理传入感觉神经元的原代培养物，导致神经 功能的损伤以及神经细胞的死亡。TRPVl拮抗剂对此类神经功能的损伤以及神经细胞死亡 起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews, 43, ppl43_201 ；Mezey 等人， 2000，PNAS，97，3655-3660)。TRPVl表达于分布在胃肠道的所有区域中的感觉神经元上， 而且高度表达于炎性病症如肠易激综合征和炎性肠病中(Chan等人，2003，Lancet, 361, pp385-391 ；Yiangou 等人，2001，Lancet, 357, ppl338_1339)。另外，激活 TRPVl 会刺激感 觉神经，这又会导致神经肽的释放，已知所述神经肽在胃肠道病症例如胃-食管回流疾病 (GERD)以及胃十二指肠溃疡中起到关键作用(Holzer P.，2004，Eur. J. Pharmacol. 500，PP231-241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141，ppl313_1320)。表达TRPVl的传入神经大量地分布在气道粘膜中，而且支气管过敏性与痛觉过 敏具有非常相似的机理。质子和脂氧化酶产物已知是TRPVl的内源性配体，众所周知它 们是发生哮喘和慢性阻塞性肺病的重要因素(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272)。另外，有报道称，空气污 染物质(一类导致哮喘的物质)，即颗粒物，特异性地作用于TRPV1，而且此类作用能够被抗 辣椒碱抑制(Veronesi 等人，2001，Neurohxicology，22，pp795-810)。膀胱超敏(urinary bladder hypersensitiveness)和尿失禁是由各种中枢/周围神经病症或损伤导致的，而 且在传入神经和膀胱上皮细胞中表达的TRPVl在膀胱炎症中扮演着重要的角色(Birder等 人，2001，PNAS，98，ppl3396-13401) 再者，TRPVl敲除小鼠在解剖学方面是正常的，但是 与野生型小鼠相比，具有更高频率的、低幅度的、非排尿性的膀胱收缩，并且在膀胱充盈期 间反射性排尿(reflex voiding)降低，这因此表明TRPVl影响膀胱的功能(Birder等人， 2002，Nat. Neuroscience，5，pp856-860)。TRPVl分布在人表皮角质形成细胞以及初级传入 感觉神经中(Denda 等人，2001，Biochem. Biophys. Res. Commun.，285，pp 1250-1252 ；Inoue 等人，2002，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,291,，并且参与各种伤害性刺激 以及疼痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与由神经原性/非神经原性因素导致的皮肤疾病 和病症如皮肤炎症的病因具有密切的相关性。这得到以下报道的支持=TRPVl拮抗剂抗辣 椒碱抑制人皮肤细胞中的炎性介质(Southall等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304， PP217-222)。在近几年中，已积累了关于TRPVl的其他作用的证据。TRPVl有可能通过感觉 血管活性神经肽的释放参与血流/血压的调节，而且还参与血浆葡萄糖水平的调节或I型 糖尿病的发病机理(Inoue 等人，Cir. Res.，2006，99，pp 119-31 ；Razavi 等人，2006，Cell, 127，ppll23-35 ；Gram 等人，2007，Eur. J. Neurosci.，25，pp213_23)。另外，有报道称，TRPVl 敲除小鼠与其野生型同胞仔相比表现出更少的焦虑相关行为，在运动上没有差异(Marsch 等人，2007，J. Neurosci.，27 (4)，pp832_9)。最近，还报道了 TRPVl和肥胖症之间的关系。在 这一报道中，饲喂高脂肪饮食时，TRPVl缺失小鼠比野生型具有降低的体重和肥胖(Motter 等人，2008，FEBSlett.，582，pp2257-2262)。此外，有报道称表达TRPVl的神经在I型糖尿 病(TlDM)中起作用并且小分子拮抗剂对TRPVl的阻断改善II型糖尿病(T2DM)的鼠模型 中的胰岛素抵抗。(Suri 等人，2008，Trends Pharmacol. 1 Sci. 29 (1),pp29-36 ；Gunthorpe 等人，2008，Curr Pharm. Des.，14，pp32_41)。基于上述信息，已有人正在研制各种TRPVl拮抗剂，而且一些涉及在研TRPVl拮抗 剂的专利和专利申请已被公开Gzallasi等人，2007，Nat. Rev. Drug Discov.，6，pp357_72 ； Appendino 等人，2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp 145-180 ;Rami 等人， 2004, Drug Discovery Today Therapeutic Strategies, 1, pp97-104 ；Correll ^Α 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16,pp783-795 ；Kyle 等人，2006，Expert Opin. Ther. Patents, 16，pp977-996)。本发明的化合物可用于预防和治疗与TRPVl活性有关的疾病(Nagy等人，2004， Eur. J. Pharmacol. 500，351-369)，包括但不限于疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼 痛、术后疼痛、风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、神经痛、头痛、牙痛、 骨盆痛、偏头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛(Petersen等人，2000，I^in 88，ppl25_133 ；Walker 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp56_62 ；Morgan 等人，2005，J. Orofac. Pain,19, pp248-60 ；Dinis 等入，2005， Eur. Urol. ,48, ppl62-7 ；Akerman 等入，2004， Br.J.Pharmco1.，142，ppl354_1360 ；Ghilardi 等人，2005，J. Neurosci.，25，3126-31 ； Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神经相关疾病，如神经病、HIV相关的 神经病、神经损伤、神经变性和中风(Park等人，1999，Arch. Pharm. Res. 22，pp432_434 ； Kim 等人，2005，J. Neurosci. 25 (3)，pp662_671)；糖尿病神经病变(Kamei 等人，2001，Eur. J. Pharmacol. 422, pp83_86)；便急(fecal urgency)；肠易激综合征(Chan 等人，2003， Lancet, 361, pp385_391)；炎性肠病(Yiangou 等人，2001，Lancet 357，ppl338_1339)； 胃肠道病症，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指肠溃疡和克罗恩病(Holzer P， 2004，Eur. J. Pharm.，500，pp231-241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141， PP1313-1320)；呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235~242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272 ；Geppetti 等 人，2006，Eur. J. Pharmacol.，533，pp207_214 ；McLeod 等人，2006，Cough, 2，10)；尿失禁 (Birder 等人，2002，Nat. Neuroscience 5，pp856_860)；膀胱超敏(Birder 等人，2001， PNAS，98，ppl3396-13401)；神经性/变应性/炎性皮肤病，如牛皮癣、瘙痒、痒疹和皮炎 (Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)；皮肤、眼或粘膜的刺激 CTominaga 等人，1998，Neuron 21 pp531_543)；听觉过敏；耳鸣；前庭超敏(vestibular hypersensitiveness) (Balaban 等人，2003，Hear Res. 175，ppl65_70)；心脏病，如心肌缺 血(Scotland 等人，2004，Circ. Res. 95, ppl027_1034 ;Pan 等人，2004，Circulation 110， ppl826-1831)；出血性休克(Akabori 等人，2007，Ann. Surg.，245 (6)，pp964_70)；有关毛发 生长的疾病，如多毛症、脱发、秃发(Bodo等人，2005，Am. J. Patho. 166，pp985_998 ；Biro等 人，2006，J. Invest. Dermatol, ppl-4)；鼻炎(Seki 等人，2006，Rhinology, 44, ppl28_34)； 胰腺炎(Hutter 等人，2005，Pancreas, 30, pp260-5)；膀胱炎(Dinis 等人，2004， J. Neurosci. ,24, ppl1253-63 ；Sculptoreanu 等人，2005, Neurosci. Lett. 381, pp42_6)； 外阴痛(Tympanidis 等人，2004，Eur. J.Pain，8，ppl2-33)；精神病，如焦虑或恐惧(Marsch 等人，2007，J. Neurosci.，27 (4)，pp832_9)；肥胖症(Motter 等人，2008，FEBS Iett.，582， PP2257-2262) ；TlDM 和 T2DM (Suri 等人，2008，Trends Pharmacol. 1 Sci. 29(1), pp29-36 ； Gunthorpe 等人，2008，Curr. Pharm. Des.，14，pp32_41)。 与VRl活性有关的化合物例如在以下文献中得到讨论W0 02/61317、WO 02/090326、WO 02/16318、WO 02/16319、WO 03/053945、W003/099284、WO 03/049702、WO 03/049702、WO 03/029199、WO 03/70247、WO 04/07495、WO 04/72068、WO 04/035549、WO 04/014871、W004/024154、WO 04/024710、WO 04/029031、WO 04/089877、WO 04/089881、WO 04/072069、WO 04/111009、WO 05/03084、WO 05/073193、W005/051390、WO 05/049613、WO 05/04960UWO 05/047280,WO 05/047279,WO 05/044802,WO 05/044786,WO 06/097817,WO 06/098554、W006/100520、WO 06/101321、WO 06/102645、WO 06/103503,WO 06/111346、WO 06/101321、WO 06/101318, WO 06/1113769、WO 06/116563, W006/12048U WO 06/122250、 WO 06/122799、WO 06/129164、WO 06/51378、WO 06/95263、WO 07/42906、WO 07/45462、 WO 07/50732、WO 07/54474、WO 07/54480、WO 07/63925、WO 07/65663、WO 07/65888、 WO 07/67619、WO 07/67710, WO 07/67711、WO 07/67756、WO 07/67757、W007/63925、W007/65662、W007/65663、W007/65888、W007/69773、US20070149517 或 US20070149513。
发明内容技术问题本发明的目的在于提供可用作有效的TRPVl拮抗剂的新化合物、其异构体以及其 药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。技术方案本发明提供以下式(I)的新化合物、其异构体或药学可接受的盐
权利要求
1.式(I)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中条件是如果X是0或S，则Y是CH，而如果X是N，则Y是0或S。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R1是氢、甲基或乙基；R2> R3> R4和&独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5) 烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R6是C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基或乙烯基；并且 Z是
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，&是甲基或三氟甲基；并且 Z是其中，A是单键或0; B 是 CR11 ； m是1或2 ；R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、芳基、 C1-C5烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；当=是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当===是双键时R12是CH2或 CHR13 ；并且R13是C1-C3烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R1是甲基;R2>R3> R4和&独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基； &是甲基；并且 Z是其中，
6.式(II)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
7.如权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R2> R3、R4和&独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
8.如权利要求6或7所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R2和R5是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R2和R5是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7,R8^R9,R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三 氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
10.如权利要求6-9中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中条件是如果X是0，则Y是CH，而如果X是N，则Y是0或S ;A是0。
11.如权利要求6-10中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中条件是如果X是0，则Y是CH，而如果X是N，则Y是0 ；且A是0。
12.如权利要求6-11中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R1是氢、甲基或乙基；且&是甲基或三氟甲基。
13.如权利要求6-12中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R1是氢或甲基；R2和&是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或 乙炔基；&是甲基；并且R7、R8> R9> R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基 或环丙基。
14.式(III)的化合物，其异构体或其药学可接受的盐；
15.如权利要求14所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R2> R3、R4和&独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
16.如权利要求14或15所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，M口 R5是氢。R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，M口 R5是氢。R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7,R8^R9,R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三 氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
18.如权利要求14-17中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中条件是如果X是0，则Y是CH，而如果X是N，则Y是0或S。
19.如权利要求14-18中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；其中条件是如果X是0，则Y是CH，而如果X是N，则Y是0。
20.如权利要求14-19中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中R1是氢、甲基或乙基；并且&是甲基或三氟甲基。
21.如权利要求14-20中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
22.式(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
23.如权利要求22所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R6是甲基;R7> R8> R9> R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基；当是单键时，R12是氢、甲基或三氟甲基，而当=是双键时，R12是CH2或CHR13 ；并且R13是C1-C3烷基。
24.如权利要求22或23所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐； 其中，R6是甲基;R7、R8> R9> R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基 或环丙基；并且当《^是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当是双键时，R12是CH2。
25.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基] 酰胺，2- (2-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-乙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2- (3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)噁唑-4-羧酸[1_ (3，5-二氟-4-甲 磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2- (5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰 基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-乙基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2-(5-甲基_5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1_ (3，5-二氟-4-甲磺酰基 氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(3-环丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-三氟甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2- (4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2- (3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺， 5-(3，5-二环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基] 酰胺，(S)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺酰基氨基-3-甲基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，5- (3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基) 乙基]酰胺，5- (3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺， 5- (3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，以及5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺。
26.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2- (3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 5- (3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，5- (3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基) 乙基]酰胺，5- (2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，以及5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺。
27.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求116中任一项所述的化合物、其 异构体或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其用于预防或治疗与香草素受体的病理激活和 /或异常表达有关的病症。
29.如权利要求27或观所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症疼痛、关节 的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱 超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流 疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮 癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心 肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。
30.如权利要求四所述的组合物，其中所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的 病症有关骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非 炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、内脏痛、偏头痛和其他类 型的头痛。
31.如权利要求116中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐用于制备药物的用途。
32.如权利要求31所述的化合物的用途，其中所述药物用于预防或治疗与香草素受体 的异常表达和/或异常激活有关的病症。
33.如权利要求31所述的化合物的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自以下的病 症疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿 失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBQ和炎性肠病(IBD)、便 急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎 性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩 晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。
34.如权利要求33所述的化合物的用途，其中所述病症为疼痛，该疼痛为选自以下的 病症或与选自以下的病症有关骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经 痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、内 脏痛、偏头痛和其他类型的头痛。
全文摘要
本发明涉及作为香草素受体(香草素受体1；VR1；TRPV1)拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。本发明提供用于预防或治疗疾病例如疼痛、偏头疼、关节痛、神经痛、神经病、神经损伤、皮肤病症、膀胱超敏、肠易激综合征、便急、呼吸病症、皮肤、眼或粘膜的刺激、胃十二指肠溃疡、炎性疾病、耳病、心脏病等的药物组合物。
文档编号C07D263/34GK102137851SQ200980134162
公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月2日
发明者尹侦训, 崔镇圭, 徐永钜, 李庭汻, 李玘和, 李福男, 林庆珉, 牟周炫, 申松锡, 禹柄英, 郑然守, 金东泫, 金善暎, 金智淑, 金渊俊, 金赫, 金镇官, 高现珠 申请人:株式会社爱茉莉太平洋