专利名称：吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的利记博彩app
技术领域：
本文描述了 N-甲基甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基)环己基) 甲磺酰胺，其类似物，其作为詹纳斯激酶(Janus Kinase, JAK)抑制剂的用途，包含这些化合 物的药物组合物，和这些化合物的制备方法。
背景技术：
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的多种酶家族，主要分为酪氨酸和 丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过表达或不当调节(inappropriate regulation)、失调 (dys-regulation)或脱调节(de-regulation)以及生长因子或细胞因子的过量生产或不 足生产引起的不当激酶活性牵涉许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮 喘和其他呼吸疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病症和神经与神经变性病症如 阿尔茨海默病。不当的激酶活性引发与涉及前述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、 凋亡、有丝分裂、细胞周期控制和细胞迁移率相关的多种生物学细胞应答。因此，蛋白激酶已成为作为治疗性介入靶标的一类重要的酶。特别地，JAK家族的 细胞蛋白质酪氨酸激酶(JAK-l、JAK-2、JAK-3和Tyk_2)在细胞因子信号转导中起中枢作用 (Kisseleva et al,Gene, 2002, 285,1 ；Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)。与它 们的受体结合后，细胞因子活化JAK，JAK随后磷酸化细胞因子受体，从而为信号转导分子、 尤其是信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription， STAT)家族的成员创建对接位点，最终导致基因表达。已知大量细胞因子活化JAK家族。因此，仍然存在对有效抑制JAK酶(包括JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk_2)的替 代性化合物的需要。
发明内容
本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是乙基或环丁基。
4.权利要求1所述的化合物，其为N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺，或其药学可接受的盐。
5.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的 载体。
6.用于治疗哺乳动物中变应性反应、变应性皮炎、特应性皮炎、湿疹或搔痒的方法，所 述方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效量是从0.01mg/kg体重/天到100mg/kg体重/天。
8.权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效量是从0.lmg/kg体重/天到10mg/kg体重/天。
9.权利要求6所述的方法，其中所述哺乳动物包括伴侣动物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述伴侣动物是狗。
11.权利要求6所述的方法，其中所述哺乳动物包括家畜。
12.权利要求6所述的方法，其中经口、胃肠外或局部地施用权利要求1所述的化合物。
13.在哺乳动物中治疗神经变性疾病、角膜结膜炎、慢性呼吸疾病、自身免疫病、炎性肠 病、瘤形成和关节病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利 要求1所述的化合物。
14.在哺乳动物中治疗癌症、白血病、狼疮、多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括对有需 要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
15.N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基]环己基}甲 磺酰胺马来酸盐的晶型A。
16.根据权利要求15的N甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐的晶型A，所述晶型A包含具有至少一个以2-θ度数表 述的在约6. 2、12. 6和15. 7处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
17.根据权利要求15的N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐的晶型A，所述晶型A包含具有以2-Θ度数表述的在约 6. 2、12. 6、15. 7、18. 5、27和28. 38处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
18.根据权利要求15的N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐的晶型A，所述晶型A包含具有以2-Θ度数表述的在 约 6.178,8.519,12. 601,13. 819,15. 478,15. 719,16.32,17. 997,18. 539,20. 298,20. 659、 21. 583,22. 642,23. 08,24. 86,25. 602,26. 582,27. 02,27. 721,28. 161,28. 38 处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
19.用于制备A型N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐的方法，所述方法包括使N-甲基-1-{反式_4-[甲基 (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺与马来酸反应。
全文摘要
本文描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂的用途，含有所述化合物的药物组合物，和制备这些化合物的方法。
文档编号C07D487/04GK102131812SQ200980132519
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月10日 优先权日2008年8月20日
发明者史蒂文·格伦·凯梦玲, 唐纳德·韦恩·曼恩, 安德里亚·乔伊·冈扎勒兹, 帕梅拉·乔·柏林斯基, 杰里·韦恩·鲍曼, 马修·约瑟夫·比尔施梅尔, 马克·约瑟夫·米特恩-弗里 申请人:辉瑞有限公司