专利名称：具有血管舒张活性的硝酸异山梨酯的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有强力血管舒张活性和延长的作用时间的单硝酸异山梨酯的新衍 生物。
背景技术：
有机化合物的硝酸酯，通常称为硝化有机化合物，是已知的并且在一段时期内被 用作血管舒张剂。其中，单硝化异山梨酯和二硝化异山梨酯的效用是已知的，此外，已经描 述了具有血管活性和冠状动脉活性的基于单硝酸异山梨酯的游离羟基的取代反应的化合 物。例如专利US-A-4891373描述了用于治疗心绞痛和全身性高血压以及肺动脉高血压的 胺丙醇衍生物。专利US-A-5665766描述了 5_单硝酸2_乙酰水杨酸异山梨酯及其抗血小板聚集活性。上述硝化有机化合物的一个主要问题是其对与称为快速耐受性或耐受性的现象 有关的非常敏感的事实，所述事实存在于长期治疗期间对化合物效果减弱的机体反应，接 着必须谨慎地并逐渐地增加给药剂量或进行药理洗脱(pharmacological wash-out)中。还已知降低硝化有机化合物耐受性的一种方法是在分子中引入硫醇基，例如通过 使用含氨基酸的硫来引入硫醇基。因此，欧洲专利EP-B-0362575描述了含有半胱氨酸并主 要含有甲硫氨酸分子的硝化有机化合物。专利申请W0-A-92/04337描述了具有血管舒张活性和降低的耐受性的噻唑环的 有机硝化衍生物。专利申请W0-A-93/03037描述了大量具有降低耐受性的高度可变结构的不同的 硝化有机血管舒张化合物。专利申请W0-A-00/20420描述了单硝酸异山梨酯，其中用羧酸或硫代酸来酯化游 离羟基，其中所述酯基位于硝基的反式位置。最后，专利申请W0-A1-2005/037842描述了单硝酸异山梨酯，其中游离羟基被广 泛的取代基取代。然而，本领域所述的化合物由于其有限的作用时间，所以并非完全令人满意。现在已经惊奇地发现某些化合物，其中一些化合物已经在专利申请 W0-A1-2005/037842中要求但未公开，其不仅具有高抗血栓形成活性和高血管舒张活性，而 且具有比所述专利申请中描述的其结构同源物更长的作用时间。发明概述本发明的目的是提供新的3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3，2_b]呋喃衍生物， 所述衍生物在血栓形成模型和冠状动脉血管舒张模型中具有比本领域所述的其结构类似 物更佳的药理活性，并且所述衍生物还表现出更长的作用时间。本发明的另一目的是提供包含至少一种所述3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3， 2-b]呋喃衍生物的药物组合物。
权利要求
1.式(I)的化合物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物
2.如权利要求1所述的化合物，其中G表示-S(O)n-基团，η为选自1和2的整数，并 且R表示选自C2-C3烷基和C3烯基的基团。
3.如权利要求2所述的化合物，其中G表示-S(0)-基团。
4.如权利要求2所述的化合物，其中G表示-S(O)2-基团。
5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中R表示选自乙基、正丙基和烯丙基的基团。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述R-G-基团表示CH3-(C= 0)-S-，并且所述基 团位于硝酸酯基团的顺式位置。
7.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1至6中任一权利要求所述 的化合物，任选连同一种或多种药物可接受的赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其另外包含一种或多种其它的活性成分，所述其 它活性成分选自溶栓剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、免疫球蛋白类或其片段、降血脂剂以及抗 氧化剂/自由基清除剂。
9.用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏移植物血管病、血小板激活、血栓症、中风、 由于缺血和/或由于缺血-再灌注引起的组织损伤，和/或氧化应激在其发病机理中起重 要作用的病理疾病状态，和/或NO不足在其发病机理中起重要作用的病理疾病状态的权利 要求7和8中任一权利要求所述的药物组合物。
10.权利要求1至6中任一权利要求所述的至少一种化合物作为活性成分在制备用于 治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏移植物血管病、血小板激活、血栓症、中风、由于缺血和 /或由于缺血-再灌注引起的组织损伤，和/或其中氧化应激在其发病机理中起重要作用的 病理疾病状态的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及在血栓形成和冠状动脉缺血模型中具有优异药理活性的新的3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃衍生物。
文档编号C07D493/04GK102124010SQ200980132111
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月22日
发明者何塞·瑞波利斯莫利纳, 弗朗西斯科·普比尔科伊, 玛丽萨贝尔·莫瑞尔曼奇尼, 胡安·卡洛斯·德尔卡斯蒂洛尼图, 莉迪亚·卡贝萨劳润特 申请人:雷瑟尔股份有限公司