用于制备剪切敏感材料溶液的方法和装置的利记博彩app

专利名称：用于制备剪切敏感材料溶液的方法和装置的利记博彩app
技术领域：
本公开总体上涉及用于制备剪切敏感材料溶液的装置和方法。在一个实施方案 中，该新方法涉及制备含有N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基-双胍(奥拉昔定)葡萄糖酸盐 的水溶液。
背景技术：
在常规的制备方法中，由需要进行过滤以除去不需要的杂质的初始浆料制备剪切 敏感材料具有多个缺点。例如，在工艺容器内搅拌起始浆料可能导致粒度降低，从而可能堵 塞过滤单元的孔。此外，使用常规的过滤系统过滤浆料(其中产品物料流流过过滤器的孔) 可能产生较低的渗透液流速以及被堵塞的孔。在常规的制备方法中，装置的布置方式有所不同，但是通常一些生产大批量的剪 切敏感材料溶液所需的装置永久性地安装于工艺设施中。过滤单元可位于浆料容器以下， 使得重力能够有助于将内容物排放到过滤器中。在常规的制备方法中所需要的所有装置除 了需要水、电力和加压气体之外，还需要合适的辅助支持功能。此外，清洁所有这些独立的 单元需要手动干预。实际上，在常规的制备方法中所用的每个批次操作均需要手动引入和 /或手动转移。例如，在常规的制备方法中，一般通过进行作为一系列手动分批过程的多个独立 的操作来制备N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基-双胍葡萄糖酸盐浓缩物的水溶液。

图1示出 常规的制备方法的步骤，其包括脱盐过程和加溶过程。在脱盐过程中，将氢氧化钠加入到含有N1-(3，4- 二氯苄基)-N5-辛基-双胍盐酸 盐的含水浆料的容器内，以产生游离碱，其也被称为浆料。然后，将该游离碱浆料转移到过 滤单元中，其中氢氧化钠和释放的氯化物在滤液中被移除。为了确保充分的移除，将所得的 游离碱滤饼再悬浮在水中并且再次过滤，重复多次。然后收集经洗涤的湿游离碱滤饼。在加溶过程中，将游离碱加入到含有表面活性剂泊洛沙姆(Pluronic )水溶液的 干净容器内。这通过以下方法进行通过适当的开口(入孔等)手动将湿滤饼挖入到反应 容器内，或者首先将游离碱悬浮在水中作为浆料，然后将其引入到真空下或者泵驱动的反 应器内。然后加入葡萄糖酸(葡萄糖酸-S-内酯溶液)，使浆料溶解从而形成透明的溶液。 经过体积调整后，将样品取出进行PH测定，并且通过加入适当量的酸或碱手动调节pH。此 后，将样品引出进行定量，并且将计算量的水加入到溶液中，以获得所需的N1-(3，4-二氯苄 基)-N5-辛基-双胍葡萄糖酸盐浓度。在使溶液通过0. 45 μ m的澄清过滤器后，其可用于 测试和进一步加工成产品。然而，对于大批量工艺，整装(self-contained)工艺单元中的自动化方法相对于 常规的制造方法具有多个优点。这些优点可包括便携性、自动化、需要最少化的操作以及使手动干预最少化的完全整装系统、受控的化学品引入以及用于清洁整装工艺单元的自动化 机制(而不用拆卸单元)。自动化的整装方法的许多优点均源自方法的再循环性质。整装工艺单元允许材料 流在单元内循环。此外，循环性质允许通过一个或多个泵将工艺所需的其它化学品引入到 循环工艺流中。此外，循环工艺流允许使用切向流过滤系统通过至少一个过滤器连续过滤所需的 产品。为了保持通过切向流过滤器的充分高的渗透液流速，可以加入串联的过滤器。预期， 与使用单独的过滤器相比，设置两个串联的过滤器会导致渗透液流速低于其2倍，并且设 置三个串联的过滤器会使得渗透液流速低于其3倍。出乎意料的是，发现对于两个串联的 过滤器，其渗透液流速超过2倍，并且对于三个串联的过滤器，其渗透液流速超过3倍。此外，在切向流过滤系统中，颗粒(截留物)流过过滤器，而液体(渗透液)通过 过滤单元的中空膜，这允许清洁液反冲过过滤器，从而排出颗粒，同时补充作为渗透液流损 失的液体体积。因此，本发明旨在解决上述的一个或多个需求。发明概述本发明涉及用于制备剪切敏感材料溶液的新装置和方法。在一个实施方案中，该 新方法制备含有N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基-双胍(奥拉昔定)葡萄糖酸盐的水溶液。在一个方面中，本发明涉及用于制备剪切敏感材料溶液的装置，包括工艺容器，所述工艺容器包括用于添加干燥成分的入口、搅拌器、浸入管和出口 阀；与出口阀相连的第一泵；与第一泵和工艺容器的浸入管均相连的至少一个切向流过滤器，其中所述工艺容 器、所述第一泵和所述至少一个切向流过滤器被构造为形成循环回路；以及至少一个加料罐和至少一个加料泵，其中所述加料泵被构造为将试剂从加料罐泵 送到所述循环回路中。在另一个方面中，本发明涉及用于制备剪切敏感材料溶液的方法，包括a)将液体加入到剪切敏感材料中，以形成浆料；b)将第一试剂加入到所述浆料中，其中所述第一试剂改变所述浆料的性质或组 成；c)使含有所述剪切敏感材料的浆料通过至少一个切向流过滤器；d)通过过滤由所述浆料分离滤液，作为渗透液流；e)向所述浆料中加入液体，所述液体的量补充作为所述渗透液流损失的液体体积 的至少一部分；以及f)向所述浆料中加入第二试剂，其中所述第二试剂改变所述剪切敏感材料的溶解 度，从而产生溶液。在另一个方面中，本发明涉及用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐的含水浆料中加入水性碱；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流的损失的水体积的至少一部分；以及e)向所述奥拉昔定浆料中加入葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸)溶液，从而产生奥 拉昔定葡萄糖酸盐第一水溶液。在另一个方面中，本发明涉及制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；C)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流损失的水体 积的至少一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入表面活性剂溶液，以产生第二含水浆料；以及f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-δ -内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉 昔定葡萄糖酸盐第一水溶液。在另一方面中，本发明涉及用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流损失的水体 积的至少一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入泊洛沙姆溶液，以产生第二含水浆料；f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-δ -内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉 昔定葡萄糖酸盐第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以产生浓度为约0. 至约75% (W/V)的奥拉昔 定葡萄糖酸盐第二水溶液。本发明的其它目的和优点一部分由随后的说明书阐明，一部分从说明书中可明显 看出，或者可以通过实施本发明而获知。本发明的目的和优点可以通过所附权利要求中特 别指出的元素和组合实现并且获得。引入本申请中并且构成本申请的一部分的附图示出了本发明的某些实施方案，并 且与说明书一起起到说明本发明的原理的作用。应当理解，无论是上述的一般描述，还是附图以及详述均只是示例性的和解释性 的，而无意于如权利要求书那样限制本发明。附图简述 图1示出用于N1- (3，4- 二氯苄基)-N5-辛基-双胍葡萄糖酸盐的常规制备方法的 步骤的流程图，所述方法包括脱盐过程和加溶过程。图2示出根据本发明的实施方案的制备装置。图3为图2的工艺容器的部分分解的透视图。图4示出图2的连续切向流过滤系统。发明详述通过参照以下的某些实施方案的详述以及实施例可以更容易理解本发明公开。根据本发明的目的，本发明的某些实施方案在发明概述中有所描述，并且以下将
8进一步描述。此外，本文还记载了本发明的另外一些实施方案。除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的表示组分的量、性质、反应 条件等的所有数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非作出相反 说明，否则在说明书和和所附权利要求书中所列出的数值参数都是近似值，其可根据本发 明设法获得的所需性质的不同而变化。至少，各个数值参数应被看作是根据所报道的有效 数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。此外，本公开和权利要求所述的范围均旨在具 体地包括整个范围，不仅限于端点。例如，0至10表示的范围旨在包括0至10之间的所有 数，如1、2、3、4等，以及端点0和10。尽管在阐明本发明的宽范围时所用的数值范围和参数都是近似值，但是在具体实 例中所列的数值都报告得尽可能精确。然而，由于各种检测方法都存在标准偏差，使得任何 数值必然都含有一定的误差。在本说明书和所附权利要求书中，某一名词前未指明单复数的情况包括了所指对 象复数的情况，除非所述内容清楚地表示其它含义。例如，提到“浆料”的处理或过滤旨在 包括多种浆料的处理或过滤。类似地，提到包含或包括某种给定的成分或产物的组合物时， 除了包括所指出的成分或产物外，还旨在包含其它成分或其它组分或产物。提到“包括”或“含有”或“包含”，我们是指至少该指出的化合物、元素、颗粒或方 法步骤等存在于组合物或制品或方法中，但是我们并不排除存在其它的化合物、催化剂、材 料、颗粒、方法步骤等，即使这些其它的化合物、材料、颗粒、方法步骤等具有与所指出的那 些同样的功能也是如此，除非权利要求明确地将其排除。还应当理解，提到一个或多个方法步骤时并不排除在组合的所述步骤之前或之后 存在其它的方法步骤，或者明确指出的这些方法步骤之间存在插入的方法步骤。此外，用符 号标示工艺步骤或成分是用于确认单独的活动或成分的简便手段，而不一定隐含着加入成 分或进行步骤的具体次序。本文所用的术语“大约”旨在与“约”具有相同的含义。本文所用的术语“连续”是指这样的过程，其中存在一个从罐开始通过至少一个切 向流过滤器回到罐的循环过程。连续过程与间歇过程相对，在间歇过程中，以一系列单独的 浆料悬浮、过滤、洗涤和收集这样的单元操作进行过滤，操作者可能必须对其中的一些或者 全部操作进行多次。本文所用的术语“原位清洁”是指可以自动用于清洁整装工艺单元、而无需拆卸该 单元的机制。该术语可以简写为“CIP”。本文所用的术语“渗滤”是指这样一种切向流过滤工艺，通过该工艺将不需要的物 质从再循环产品流中洗到渗透液流中。在说明书和权利要求书中，除非另外指明，否则水溶液中的各成分的浓度以重量/ 体积百分比“％ (W/ν)”表示，即各成分的重量(kg)/IL水溶液X 100。缩写“kg”是指单位 为千克的重量，并且缩写“L”是指单位为升的体积。本文所用的缩写(w/w)是指重量/重量溶液。剪切敏感材料溶液可以是例如含有活性成分的抗菌溶液。各种抗菌溶液的活性成 分在本领域内是已知的，其包括但是不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、具有醇 的氯己定葡萄糖酸盐、氯二甲酚、氯氟苯脲、氟杀仑、六氯酚、己雷琐辛、含碘化合物、聚维酮碘、具有醇的聚维酮碘，以及它们的组合。在某些实施方案中，抗菌溶液可包含双胍衍生物和/或其盐作为活性成分，例如， 奥拉昔定[^-(3,4-二氯苄基)-N5-辛基-双胍]及其盐，如美国专利No. 5，376，686所公 开的那样。美国专利No. 5，376，686公开了一种制备奥拉昔定的盐的方法，该方法以引用的 方式并入本文。这些奥拉昔定的盐包括盐酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、单甲磺酸盐、氢溴酸盐、 磷酸盐、二甲磺酸盐和二盐酸盐。含有剪切敏感材料浆料和/或溶液的液体可以是有机溶剂或水。在某些实施方案 中，该液体为水。在另外一些实施方案中，有机溶剂可包括，但不限于乙醇、异丙醇、其它 醇，以及它们的组合。在某些实施方案中，剪切敏感材料的溶液可以制成各种浓度。例如，在某些实施方 案中，剪切敏感材料可以以约0.1%至约75% (剪切敏感成分的W/V)的浓度存在。在某些 实施方案中，剪切敏感材料的浓度可以为约0. 1<%至约50%、约0. 1<%至约25%、约0.1(%至 约20%、约0. 至约15%和约0. 至约10% (剪切敏感成分的W/V)。剪切敏感材料的溶液还可以包含不同量的某些表面活性剂和/或醇和/或水，所 述表面活性剂例如为聚氧乙烯类非离子表面活性剂、失水山梨糖醇、聚山梨醇酯、聚氧-烷 烃表面活性剂、离子表面活性剂如月桂基硫酸钠，所述醇例如为乙醇、异丙醇和其它醇。可 用的表面活性剂是本领域的技术人员已知的，例如，泊洛沙姆lM(a/k/a聚氧丙烯-聚氧 乙烯嵌段共聚物1 )，其可得自BASF公司并且也被称作Pluronic L44 ；POE (9)月桂基醚 (其可以以 “BL-9EX” 获得，Nikko Chemicals Co.，Ltd.，Tokyo, Japan) ；POE(IO)月桂基 醚，其也被称为 nonoxynol-10 或 NP-10 (其可以以 “EmulinNL-100” 获得，Sanyo Chemical Industries Co. , Ltd. , Kyoto,Japan)。现在参照附图，图2以概括性块图的形式示出根据本发明的一些实施方案的用于 制备剪切敏感材料溶液的装置。在本发明的一个方面中，所述装置为含有与泵150相连的罐100的整装工艺单元。 泵150可以将含有剪切敏感材料的浆料泵送通过过滤系统200，然后该过滤系统200又返 连到罐100上，从而形成循环工艺流。加料系统300允许通过泵301将所需的试剂泵送到 循环工艺流中。在一些实施方案中，可以在工艺流通过过滤系统200之后将所需的试剂泵 送入循环工艺流中。在某些实施方案中，可以在工艺流通过过滤系统200之前将所需的试 剂泵送入循环工艺流中。在某些实施方案中，可以通过阀51将工艺水50添加到罐100中。 在某些实施方案中，可以通过阀201将工艺水50添加到过滤系统200中。添加直接通过过 滤系统200的水允许纯水反冲流过过滤器的孔，从而移走颗粒，同时补充作为渗透液流损 失的液体的体积。一旦制得剪切敏感材料溶液，可以打开循环工艺流的阀120，从而允许溶液转移到 相连的转移罐400中。在某些实施方案中，溶液可以通过过滤器401，以在进入转移罐之前 净化溶液。在某些实施方案中，转移罐可包括轮子。图3示出图2的工艺容器100的某些部件的部分分解图。搅拌器101可以搅拌工 艺容器的内容物。在一些实施方案中，搅拌可以根据程序化的搅拌工序进行。浸入管102 可以延伸入工艺容器内，并且使循环工艺流连接回工艺容器内。浸入管102可以允许循环 工艺流在浆料或溶液的表面以下加入到工艺容器内。使用浸入管102还可以在工艺流返回
10到工艺容器内时减少产生泡沫。入口 103可以允许添加干燥成分。罐出口阀104可以由工 艺容器释放工艺流，从而根据阀120的控制而将其引导入循环工艺流泵150内或者转移罐 过滤器401内。本发明的方法可以包括常规的制造方法的所有的单独操作。可以将用于所有这些 操作的装置均容装在一个单独的移送台(skid)上，该移送台可以移动到工艺室内并设置 于其中。该单元可以移动到另一个位置。可以以避免或最少化人手动干预的方式自动地实 施上述方法。通过阀程序化、泵设置等进行的自动控制可以允许该方法自动地进行，从而避 免了技术人员的需求。上述系统可以设计成特定的清洁指令序列、喷雾装置和泵进行。在本发明的一个方面中，在过滤系统200中利用至少一个切向流过滤器允许连续 的过滤，与间歇过滤形成对比。图4示出使用至少一个切向流过滤器的过滤系统200的工艺 流。在某些实施方案中，所述至少一个切向流过滤器可以具有产品流通过的中心通道。不 希望的渗透液(且不是产品)流过的小的过滤孔可以与中心通道垂直，并且通过阀202被 引导到废物流中。合适的过滤器包括中空纤维过滤器、不锈钢过滤器和陶瓷过滤器。该切 向流过滤系统可以允许浆料从工艺容器泵送通过可以除去一部分渗透液的过滤器，产品浆 料则可以循环到罐内。由于移除了渗透液，因此可以将溶剂(例如水)添加到循环工艺流 中或工艺容器内，从而保持近乎恒定的罐体积。在本发明的多个方面中，可以通过阀201沿 与渗透液流相反的方向以断续的方式将溶剂引导通过过滤孔，同时关闭阀202，以从孔内出 去任何堵塞的材料，从而保持充分的渗透液流速。这种反冲工艺还可以补充一定体积的作 为渗透液流损失的液体。本发明的具有反冲功能的过滤系统还可以用于多种过滤器布置方 式(串联、并联或串联-并联)中，以及用于多个反应容器系统中，其中可以断续地通过由 一个容器转换为下一个容器来使用过滤系统。在某些实施方案中，可以串联地加入附加的过滤器，以保持充分的通过过滤系统 200的渗透液流速。预期由一个过滤器转换为两个过滤器使表面积加倍，从而最大使渗透液 流速加倍，并且由一个过滤器转换为三个过滤器会使得表面积变为三倍，从而最大使渗透 液流速变为三倍。出乎意料的是，发现在本发明的连续过滤方法中，所观察到的渗透液流速 对于两个过滤器而言超过了 2倍，并且对于三个过滤器而言超过了 3倍，从而在串联布置过 滤器时增加了切向流过滤层的效率。增加通过过滤系统的渗透速率还可以缩短本发明的方 法的运行时间，从而显著减少由系统的产品泵和搅拌器流动等施加给产品的剪切力。实施 例3描述了这种预料不到的效果。根据该实施例，本领域的技术人员可以使用串联或并联布置的至少两个过滤器设 计间歇或连续的切向流过滤工艺。本领域的技术人员可以在之间加入串联或并联布置的例 如2、3、4、5、7、10或50个过滤器或者任意数目的过滤器。在加入的过滤器给浆料引入过大 的剪切力并且将渗透液流速减慢到不期望的水平时，就达到了串联或并联加入的附加过滤 器的上限。不希望受到理论的束缚，我们认为串联的附加过滤器为系统施加了反压，增加了 通过过滤器的压力梯度，从而以不产生明显的浆料颗粒剪切的方式增加了渗透液流速。对 于并联设置的过滤器，本领域的技术人员还需要增加管的尺寸和泵容量，以保持由于并联 设置所需的多个流动通道而产生的流速。在本发明的另一个方面中，如图2所示，加料系统300可以允许通过一个或多个独 立的泵301将其它化学品引入到循环工艺流中。该方案可以用于引入一种或多种化学品。在某些实施方案中，各化学品在工艺流过滤之后通过独立的泵加入到循环工艺流中。在某 些实施方案中，各化学品在工艺流过滤之前通过独立的泵加入到循环工艺流中。在某些实 施方案中，各化学品在工艺流过滤之前和之后通过独立的泵分别引入到循环工艺流中。通 过独立的泵加入的化学品可以包括例如碱溶液、表面活性剂溶液、酸溶液或用于调节PH的 试剂。此外，该方法可以用于引入CIP用清洁化学品。此外，本发明的装置和方法可以使材料处理最少化，从而可以减少不慎污染的机 会，以及减少操作者暴露于化学试剂和产品的机会。例如，使用本发明的方法，无需收集湿 的游离碱滤饼，或者将其重新加入到空的反应容器内，因为所述可以保持为循环浆料并且 可以原位处理。通过本发明的方法使材料处理最少化可以使得产率增加并且稳定，几乎达 到100%。常规方法的产率在91%至99%的范围内，通常平均为95%。常规的方法由于操 作干预的差异而导致不同批次的产率有很大不同。通过以下实施方案对本发明进一步进行描述。在一个实施方案中，本发明涉及用于制备剪切敏感材料溶液的装置，包括工艺容器，所述工艺容器包括用于添加干燥成分的入口、搅拌器、浸入管和出口 阀；与出口阀相连的第一泵；与第一泵和工艺容器的浸入管均相连的至少一个切向流过滤器，其中所述工艺容 器、上述第一泵和所述至少一个切向流过滤器被构造为形成循环回路；以及至少一个加料罐和至少一个加料泵，其中加料泵被构造为将试剂由加料泵泵送到 循环回路中。在一些实施方案中，浸入管可以延伸到工艺容器内包含的内容物的表面水平以 下。在某些实施方案中，所述装置可以包括控制器以控制搅拌。在多个实施方案中，所述控制器可以是自动的。在一些实施方案中，所述装置可以包括控制器以控制将试剂由加料罐添加到循环 回路内。在某些实施方案中，所述控制器可以是自动的。在多个实施方案中，所述加料泵可以被构造为在至少一个切向流过滤器之后将试 剂由加料罐泵送到循环回路中。在一些实施方案中，所述装置可以包括第二阀以及转移罐，其中第二阀被构造为 控制出口阀和转移罐之间的流动。在某些实施方案中，所述装置可以在第二阀和转移罐之间包括澄清过滤器。在多个实施方案中，所述装置可以包括至少两个切向流过滤器，其中所述过滤器 被构造为串联。在一些实施方案中，所述装置可以包括至少三个切向流过滤器，其中所述过滤器 被构造为串联。在某些实施方案中，所述装置可以包括至少两个加料罐和至少两个加料泵，其中， 所述第一加料泵被构造为将第一试剂从所述第一加料罐泵送到所述循环回路中，并且所述 第二加料泵被构造为将第二试剂从第二加料罐泵送到所述循环回路中，并且其中所述第一加料泵与所述第二加料泵是相互独立的。在多个实施方案中，所述装置可以包括至少三个加料罐和至少三个加料泵，其中， 所述第一加料泵被被构造为将第一试剂从第一加料罐泵送到所述循环回路中，所述第二加 料泵被构造为将第二试剂从所述第二加料罐泵送到所述循环回路中，并且所述第三加料泵 被构造为将第三试剂从所述第三加料罐泵送到所述循环回路中，并且其中各加料泵与其它 的加料泵是相互独立的。在一些实施方案中，所述装置可以包括至少四个加料罐和至少四个加料泵，其中， 所述第一加料泵被被构造为将第一试剂从第一加料罐泵送到所述循环回路中，所述第二加 料泵被构造为将第二试剂从所述第二加料罐泵送到所述循环回路中，第三加料泵被构造为 将第三试剂从所述第三加料罐泵送到所述循环回路内，并且第四加料泵被构造为将第四试 剂从所述第四加料罐泵送到所述循环回路内，并且其中各加料泵与其它的加料泵是相互独 立的。在某些实施方案中，所述装置可包括与液体源阀相连的液体源，其中液体源阀被 构造为控制向所述至少一个切向流过滤器的流动。在多个实施方案中，所述液体源可以为水源。在一些实施方案中，所述液体源阀可以允许液体通过所述至少一个切向流过滤器 的孔流到循环回路内。在某些实施方案中，所述液体可以为水。在多个实施方案中，本发明涉及用于制备剪切敏感材料溶液的方法，包括a)将液体加入到剪切敏感材料中，以形成浆料；b)将第一试剂加入到所述浆料中，其中所述第一试剂改变所述浆料的性质或组 成；c)使含有所述剪切敏感材料的浆料通过至少一个切向流过滤器；d)通过过滤由所述浆料分离滤液，作为渗透液流；e)向所述浆料中加入液体，所述液体的量补充作为渗透液流损失的液体体积的至 少一部分；以及f)向所述浆料中加入第二试剂，其中所述第二试剂改变所述剪切敏感材料的溶解 度，从而产生溶液。在一些实施方案中，所述过滤可以是连续的。在某些实施方案中，可以使用至少两个串联的切向流过滤器进行过滤。在多个实施方案中，可以使用至少三个串联的切向流过滤器进行过滤。在一些实施方案中，可以将在步骤e)中添加的液体通过所述至少一个切向流过 滤器的孔加入到循环流中。在多个实施方案中，在步骤e)中加入的液体的量可以大约等于作为渗透液流损 失的液体体积。在某些实施方案中，添加的液体可以为水。在多个实施方案中，可以通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。在一些实施方案中，各试剂可以通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所述循环工 艺流中。
在某些实施方案中，本发明涉及用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐的含水浆料中加入水性碱；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；C)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向奥拉昔定浆料中加入水，水的量补充作为渗透液流损失的水体积的至少一部 分；以及e)向奥拉昔定浆料中加入葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸)溶液，从而产生奥拉昔 定葡萄糖酸盐第一水溶液。在多个实施方案中，所述过滤可以是连续的。在一些实施方案中，可以使用至少两个串联的切向流过滤器进行过滤。在某些实施方案中，可以使用至少三个串联的切向流过滤器进行过滤。
在多个实施方案中，水性碱可以为氢氧化钠。在一些实施方案中，奥拉昔定盐可以为盐酸盐。在某些实施方案中，在步骤d)中添加的水可以通过所述至少一个切向流过滤器 的孔添加到循环工艺流中。在一些实施方案中，在步骤d)中加入的水的量可以大约等于作为渗透液流损失 的水体积。在多个实施方案中，所述方法可以包括向第一水溶液中加入水，以产生浓度为约 0.1%至约75% (W/V)的奥拉昔定葡萄糖酸盐第二水溶液。在一些实施方案中，可以通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。在某些实施方案中，各试剂可以通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所述循环工 艺流中。在多个实施方案中，可以在步骤d)中加入水之后，将表面活性剂溶液加入到奥拉 昔定的浆料中。在一些实施方案中，本发明涉及制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，水的量补充作为渗透液流损失的水体积的至少 一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入表面活性剂溶液，以产生第二含水浆料；以及f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉 昔定葡萄糖酸盐第一水溶液。在某些实施方案中，所述过滤可以是连续的。在多个实施方案中，可以使用至少两个串联的切向流过滤器进行过滤。在一些实施方案中，可以使用至少三个串联的切向流过滤器进行过滤。在某些实施方案中，表面活性剂溶液可以是泊洛沙姆溶液。在多个实施方案中，在步骤d)中添加的水可以通过所述至少一个切向流过滤器 的孔加入到循环工艺流中。
在一些实施方案中，在步骤d)中加入的水的量可以大约等于作为渗透液流损失 的水体积。在多个实施方案中，所述方法可以包括向第一水溶液中加入水，以产生浓度为约 0.1%至约75% (W/V)的奥拉昔定葡萄糖酸盐第二水溶液。在某些实施方案中，第二水溶液的浓度可以为约6. 95% (W/V)。在多个实施方案中，可以通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。在一些实施方案中，各试剂可以通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所述循环工 艺流中。在某些实施方案中，本发明涉及用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，水的量补充作为渗透液流损失的水体积的至少 一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入泊洛沙姆溶液，以产生第二含水浆料；f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉 昔定葡萄糖酸盐第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以产生浓度为约0. 至约75% (W/V)的奥拉昔 定葡萄糖酸盐第二水溶液。在多个实施方案中，第二水溶液的浓度可以为约6. 95% (W/V)。在一些实施方案中，所述过滤可以是连续的。在某些实施方案中，可以使用至少两个串联的切向流过滤器进行过滤。在多个实施方案中，可以使用至少三个串联的切向流过滤器进行过滤。在一些实施方案中，在步骤d)中添加的水可以通过所述至少一个切向流过滤器 的孔加入到循环工艺流中。在多个实施方案中，在步骤d)中加入的水的量可以大约等于作为渗透液流损失 的水体积。在某些实施方案中，可以通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。在多个实施方案中，各试剂可以通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所述循环工 艺流中。以下的实施例进一步说明可以如何实施并且评价本发明的方法，但这些实施例无 意于限制本发明的范围，本发明范围记载在权利要求中。除非另外指明，否则份数是指重量 份，并且温度以。C表示或者是室温。
实施例实施例1描述了制备200L的标称批量的6. 95% W/V的N1- (3,4- 二氯苄基)-N5-辛 基双胍葡萄糖酸盐的方法。实施例1向单独的罐中填充Mlkg纯水，并且启动搅拌器。通过管式粉末供料装置的螺旋器经大约50分钟向其中加入10. 2kg的N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基双胍盐酸盐。通过短 暂地增加搅拌器速度进行“脉冲式”搅拌，以将粉末由气液界面向下引入到液体本体内，从 而产生浆料。然后，通过加料系统向罐中引入Mkg的40% (W/W)氢氧化钠(NaOH)。通过 位于移送台上的蠕动泵将氢氧化钠溶液泵送到再循环回路中。本领域的技术人员能够将其 替换为其它的强水性碱。其它的强水性碱的例子包括氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。将所得悬浮液在罐内搅拌60分钟，包括断续地突然提高搅拌速度，其中搅拌器的 rpm增加大约40 %，持续20秒，从而产生含有N1- (3,4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍游离碱的 浆料。启动浆料通过再循环回路的循环，所述再循环回路包括三个串联的陶瓷过滤器。各 过滤器的长度大约为100厘米，并且具有5微米的孔。各过滤器含有19个供浆料通过的中 心通道，每个通道的直径为6mm。氢氧化物和释放的氯化物以及水在产物流的渗滤过程中 通过过滤器中的5微米的孔被除去，从而形成渗透液流。持续进行间歇的脉冲式搅拌。在 由于渗透液流而使罐重量降低至初始值的90%之后，加入水作为陶瓷过滤器反冲液，以使 罐重量恢复到初始值。通过在高压下沿与通常的渗透液流方向相反的方向引导所述新鲜的 水通过过滤器孔来进行反冲，从而有利于过滤器孔再生。所加入的补充水的量基于罐体积 当量确定。10个10%补充液相当于补充一个罐体积。在渗滤过程中，补充6个罐体积的量 的液体(60X10%补充液)，以减少氢氧化物和氯化物的水平。在通过过滤器除去6个罐体 积的液体并且补充相应的溶液体积之后，停止补充，并且从浆料中除去水(脱水)，使得浆 料具有预定的质量(例如，141. 5kg)。脱水步骤允许添加泊洛沙姆表面活性剂、葡萄糖酸和 水，以随后在工艺中获得200L的标称批量。经大约2小时完成渗滤和脱水步骤。使用加料系统中的第二蠕动泵，将10千克的泊洛沙姆124(也称为Pluronic L44)表面活性剂溶液加入到脱水(并且脱氯化物)后的含有N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基 双胍的游离碱浆料中。在达到最终批量体积时，这等同于大约5%的泊洛沙姆124W/V。本领 域的技术人员能够在评价表面活性剂溶液与N1-(3，4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍的反应性、 表面活性剂的生物刺激可能性及其加溶能力之后用其它的表面活性剂进行替换。然后，通过也位于移送台上的加料系统中的第三蠕动泵将初始进料11. 5kg 36% (w/w)的葡萄糖酸水溶液引入到再循环浆料中。所加入葡萄糖酸的量为相对于N1-(3，4-二 氯苄基)-N5-辛基双胍理论上1 1摩尔当量的95%。在短于1小时的时间内加入泊洛沙 姆和初始的葡萄糖酸，并且将所得混合物进行搅拌，直到所得溶液变得澄清。然后通过同一 泵但是以更慢的泵速度将葡萄糖酸加入再循环的澄清液流中而将PH调节为低于5. 2，其中 目标值在4. 8至5. 2之间。在该工艺的此时，通过首先使用新鲜的水流将再循环回路的内容 物推回到罐中然后再加入水直到获得190kg的所需重量使得所述量达到标称批量的95%。取出样品以进行在线(in-process)UV定量。用合适的溶剂稀释各样品。还在相 同的溶剂中制备参照标准N1- (3,4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍。在237nm处测定在线样品和 标准品的紫外吸收。采用所得结果计算N1- (3,4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍相对于葡萄糖酸 盐的浓度。根据在95%的标称批量大小下测定的紫外值，计算产率通常为98-101 % (产率有 时由于测定方法和重量测定差异而大于100% )。采用这些紫外值计算加入到罐中的水的 量以得到标称产物浓度为6. 95% (W/V)。所得的最终产物体积通常比200L的标称批量大小 低1-2%，这归因于通常产率为98-101 %，取样以及与最终的过滤截留相关的容量损失等。
16加入水，并且搅拌溶液，然后在中等压力下通过具有0. 45微米孔径的Nylon 66澄清过滤器 将其排放到储存罐内。通常，通过本领域已用的手段对由本发明的方法生产的材料进一步 进行处理，以产生最终的药物产品。例如，可以将通过本发明的方法生产的浓缩物稀释到所 需的浓度，灭菌过滤并且分配到最终的产品容器内。在进行生产过程之后，采用市售体系进行原位清洁(CIP)工序，所述的体系例如 为具有洗涤剂的羟基乙酸(CIP-220 )、具有洗涤剂的氢氧化钾溶液(CIP-100 )和 水淋洗剂。通过加料系统的试剂泵将CIP溶液引入到循环的清洁流中。通过以下的程序控 制生产淋洗和清洁过程，所述程序采用阀序列使罐移送台的每个相关部件在推荐的温度下 暴露于清洁用化学品和水淋洗剂中达特定的一段时间。该清洁过程需要最少的操作者干 预。实施例2描述了制备200L的标称批量的6. 95 % W/V的N1- (3，4_ 二氯苄基)-N5-辛 基双胍葡萄糖酸盐的方法。实施例2向单独的罐中填充Mlkg纯水，并且启动搅拌器。通过管式粉末供料装置的螺旋 器经大约50分钟向其中加入10. 2kg的N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基双胍盐酸盐。通过短 暂地增加搅拌器速度进行“脉冲式”搅拌，以将粉末由气液界面向下引入到液体本体内，从 而产生浆料。然后，借助于位于移送台上的蠕动泵通过循环回路将Mkg的40% (W/W)氢氧 化钠(NaOH)引入到罐中。将所得悬浮液在罐内搅拌60分钟，包括断续地突然提高搅拌速度，从而产生含有 ^-(3,4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍游离碱的浆料。启动浆料通过再循环回路的循环，所述 再循环回路包括三个串联的陶瓷过滤器。氢氧化物和释放的氯化物以及水在产物流的渗滤 过程中通过过滤器中的5微米的孔被除去，从而形成渗透液流。持续进行间歇的脉冲式搅 拌，并且反向加入水以补充由于渗透液流而损失的水。在由于渗透液流而使罐重量降低至 初始值的90%之后，加入水作为陶瓷过滤器反冲液，以使罐重量恢复到初始值。在渗滤过程 中，补充6个罐体积的量(60x10%补充液)，以减少氢氧化物和氯化物的水平。在通过过滤 器除去6个罐体积的液体，并且补充相应的溶液体积之后，停止补充，并且从浆料中除去水 (脱水)，使得浆料具有预定的质量(例如，141. 5kg)。在大约2小时内完成渗滤和脱水步 马聚ο然后，通过也位于移送台上的第三蠕动泵将初始进料11. 5kg 36% (w/w)的葡萄 糖酸水溶液引入到再循环浆料中。在短于1小时的时间内加入初始的葡萄糖酸，并且将所 得混合物进行搅拌，直到所得溶液变得澄清。然后通过同一泵但是以更慢的泵速度将葡萄 糖酸加入再循环的澄清液流中而将PH调节为低于5. 2，其中目标值在4. 8至5. 2之间。在 该工艺的此时，通过首先使用新鲜的水流将再循环回路的内容物推回到罐中然后再加入水 直到获得190kg的所需重量使得所述量达到标称批量的95%。取出样品以进行在线UV定量。用合适的溶剂稀释各样品。还在相同的溶剂中制 备参照标准N1- (3,4- 二氯苄基)-N5-辛基双胍。在237nm处测定在线样品和标准品的紫外 吸收。采用所得结果计算N1-Od- 二氯苄基)-N5-辛基双胍相对于葡萄糖酸盐的浓度。根据在95%的标称批量大小下测定的紫外值，计算的产率通常为98-101 %。采用 这些紫外值计算加入到罐中的水的量以得到标称产物浓度为6. 95% (W/V)。所得的最终产物体积通常比200L的标称批量大小低1_2%，这归因于通常产率为98-101%，取样以及 与最终的过滤截留相关的容量损失等。加入水，并且搅拌溶液，然后在中等压力下通过具 有0. 45微米孔径的Nylon 66澄清过滤器将其排放到储存罐内。通常，通过本领域已用的 手段对由本发明的方法生产的材料进一步进行处理，以产生最终的药物产品。例如，可以将 通过本发明的方法生产的浓缩物稀释到所需的浓度，灭菌过滤并且分配到最终的产品容器 内。在生产过程之后，按照实施例1的方法进行原位清洁(CIP)工序。实施例3为了保持充分的通过过滤系统的渗透液流速，加入串联的附加过滤器。预期由一 个过滤器转换为两个过滤器使表面积加倍，从而使渗透液流速加倍，由一个过滤器转换为 三个过滤器会使得表面积变为三倍，从而使渗透液流速变为三倍。这种预期代表了最大的 增加结果，并且本领域的技术人员会意识到实际的渗透液流速会由于非理想条件(包括压 力损耗)而变得更小，特别是由第一过滤器产生的通过第二过滤器的压力损耗。出乎意料的发现，在本发明的连续过滤工艺中，所观察到的渗透液流速实际上对 于两个过滤器而言超过了 2倍，并且对于三个过滤器而言超过了 3倍。表1示出在对1个 罐体积当量(每个罐体积的10%的水补充液X10)进行渗滤之后所获取的代表性结果。表1 相对于串联过滤器的数目的渗透液流速
过滤器数目测定的渗透液流速(升/分钟)多个单独的过滤器结果15. 51220. 63. 7325. 64. 6结果表明，对于串联的两个过滤器，测定的渗透液流速大于单独的过滤器的流速 的3倍。对于串联的三个过滤器，测定的渗透液流速大于单个的过滤器的流速的4倍。不 希望受理论的束缚，我们认为附加的过滤器可以提供额外的反压，从而增加了渗透速率，而 不是像最初设想的那样导致压力损耗。增加通过过滤系统的渗滤速率还缩短了本发明的方法的运行时间。减少运行时间 对于处理剪切敏感材料是重要的，因为所施加的剪切力与运行时间成比例。表2比较了对 于150L和200L这两个批量大小采用串联的一个、两个和三个过滤器而言进行渗滤和脱水 所需的时间。表2 串联的一个、两个和三个过滤器的渗滤和脱水时间
权利要求
1.一种用于制备剪切敏感材料溶液的装置，包括工艺容器，所述工艺容器包括用于添加干燥成分的入口、搅拌器、浸入管和出口阀；与所述出口阀相连的第一泵；与所述第一泵和所述工艺容器的所述浸入管均相连的至少一个切向流过滤器，其中所 述工艺容器、所述第一泵和所述至少一个切向流过滤器被构造为形成循环回路；以及至少一个加料罐和至少一个加料泵，其中所述加料泵被构造为将试剂从所述加料罐泵 送到所述循环回路中。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述浸入管延伸到所述工艺容器内包含的内容物 的表面水平以下。
3.根据权利要求1所述的装置，还包括控制器以控制搅拌。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述控制器是自动的。
5.根据权利要求1所述的装置，还包括控制器以控制从所述加料罐将试剂添加到所述 循环回路中。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述控制器是自动的。
7.根据权利要求1所述的装置，其中所述加料泵被构造为在所述至少一个切向流过滤 器之后将试剂从所述加料罐泵送到所述循环回路中。
8.根据权利要求1所述的装置，还包括第二阀和转移罐，其中所述第二阀被构造为控 制在所述出口阀和所述转移罐之间的流动。
9.根据权利要求8所述的装置，还包括在所述第二阀和所述转移罐之间的澄清过滤器。
10.根据权利要求1所述的装置，包括至少两个切向流过滤器，其中所述过滤器被构造 为串联。
11.根据权利要求1所述的装置，包括至少三个切向流过滤器，其中所述过滤器被构造 为串联。
12.根据权利要求1所述的装置，包括至少两个加料罐和至少两个加料泵，其中，第一 加料泵被构造为将第一试剂从第一加料罐泵送到所述循环回路中，并且第二加料泵被构造 为将第二试剂从第二加料罐泵送到所述循环回路中，并且其中所述第一加料泵与所述第二 加料泵是相互独立的。
13.根据权利要求1所述的装置，包括至少三个加料罐和至少三个加料泵，其中，第一 加料泵被被构造为将第一试剂从第一加料罐泵送到所述循环回路中，第二加料泵被构造为 将第二试剂从第二加料罐泵送到所述循环回路中，并且第三加料泵被构造为将第三试剂从 第三加料罐泵送到所述循环回路中，并且其中各加料泵与其它的加料泵是相互独立的。
14.根据权利要求1所述的装置，包括至少四个加料罐和至少四个加料泵，其中，第一 加料泵被被构造为将第一试剂从第一加料罐泵送到所述循环回路中，第二加料泵被构造为 将第二试剂从第二加料罐泵送到所述循环回路中，第三加料泵被构造为将第三试剂从第三 加料罐泵送到所述循环回路内，并且第四加料泵被构造为将第四试剂从第四加料罐泵送到 所述循环回路内，并且其中各加料泵与其它的加料泵是相互独立的。
15.根据权利要求1所述的装置，还包括与液体源阀相连的液体源，其中所述液体源阀 被构造为控制向所述至少一个切向流过滤器的流动。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述液体源为水源。
17.根据权利要求15所述的装置，其中所述液体源阀允许液体通过所述至少一个切向 流过滤器的孔流入所述循环回路中。
18.根据权利要求17所述的装置，其中所述液体为水。
19.一种制备剪切敏感材料溶液的方法，包括a)将液体加入到剪切敏感材料中，以形成浆料；b)将第一试剂加入到所述浆料中，其中所述第一试剂改变所述浆料的性质或组成；c)使含有所述剪切敏感材料的浆料通过至少一个切向流过滤器；d)通过过滤由所述浆料分离滤液，作为渗透液流；e)向所述浆料中加入液体，所述液体的量补充作为所述渗透液流损失的液体体积的至 少一部分；以及f)向所述浆料中加入第二试剂，其中所述第二试剂改变所述剪切敏感材料的溶解度， 从而产生溶液。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述过滤是连续的。
21.根据权利要求19所述的方法，包括至少两个串联的切向流过滤器。
22.根据权利要求19所述的方法，包括至少三个串联的切向流过滤器。
23.根据权利要求19所述的方法，其中通过所述至少一个切向流过滤器的孔将在步骤 e)中添加的液体加入到所述循环流中。
24.根据权利要求19所述的方法，其中在步骤e)中添加的液体的量大约等于作为所述 渗透液流损失的液体体积。
25.根据权利要求19或23所述的方法，其中所添加的液体为水。
26.根据权利要求19所述的方法，其中通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中各试剂通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所 述循环工艺流中。
28.一种用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐的含水浆料中加入水性碱；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流损失的水体积的 至少一部分；以及e)向所述奥拉昔定浆料中加入葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸)溶液，从而产生奥拉昔 定葡萄糖酸盐第一水溶液。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述过滤是连续的。
30.根据权利要求观所述的方法，包括至少两个串联的切向流过滤器。
31.根据权利要求观所述的方法，包括至少三个串联的切向流过滤器。
32.根据权利要求观所述的方法，其中所述水性碱为氢氧化钠。
33.根据权利要求观所述的方法，其中所述奥拉昔定盐为盐酸盐。
34.根据权利要求观所述的方法，其中在步骤d)中添加的水通过所述至少一个切向流 过滤器的孔加入到循环工艺流中。
35.根据权利要求观所述的方法，其中在步骤d)中添加的水的量大约等于作为所述渗 透液流损失的水体积。
36.根据权利要求观所述的方法，还包括向所述第一水溶液中加入水，以产生浓度为 约0. 至约75% (W/V)的奥拉昔定葡萄糖酸盐第二水溶液。
37.根据权利要求观所述的方法，其中通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中各试剂通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所 述循环工艺流中。
39.根据权利要求观所述的方法，其中在步骤d)中添加水之后将表面活性剂溶液加入 到所述奥拉昔定浆料中。
40.一种用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流损失的水体积的 至少一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入表面活性剂溶液，以产生第二含水浆料；以及f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-S-内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉昔定 葡萄糖酸盐第一水溶液。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述过滤是连续的。
42.根据权利要求40所述的方法，包括至少两个串联的切向流过滤器。
43.根据权利要求40所述的方法，包括至少三个串联的切向流过滤器。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述表面活性剂溶液为泊洛沙姆溶液。
45.根据权利要求40所述的方法，其中在步骤d)中添加的水通过所述至少一个切向流 过滤器的孔加入到循环工艺流中。
46.根据权利要求40所述的方法，其中在步骤d)中添加的水的量大约等于作为所述渗 透液流损失的水体积。
47.根据权利要求40所述的方法，还包括向所述第一水溶液内加入水，以产生浓度为 约0. 至约75% (W/V)的奥拉昔定葡萄糖酸盐第二水溶液。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述第二水溶液的浓度为约6.95% (W/V)。
49.根据权利要求40所述的方法，其中通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中各试剂通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所 述循环工艺流中。
51.一种用于制备奥拉昔定葡萄糖酸盐的方法，包括a)向奥拉昔定盐酸盐第一含水浆料中加入氢氧化钠水溶液；b)使含有奥拉昔定的浆料通过至少一个切向流过滤器；c)通过过滤由所述奥拉昔定浆料分离滤液，作为渗透液流；d)向所述奥拉昔定浆料中加入水，所述水的量补充作为所述渗透液流损失的水体积的 至少一部分；e)向所述奥拉昔定浆料中加入泊洛沙姆溶液，以产生第二含水浆料；f)向所述第二含水浆料中加入葡萄糖酸-S-内酯(葡萄糖酸)溶液，以产生奥拉昔定 葡萄糖酸盐第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以产生浓度为约0.至约75% (W/V)的奥拉昔定葡 萄糖酸盐第二水溶液。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述第二水溶液的浓度为约6.95% (W/V)。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述过滤是连续的。
54.根据权利要求51所述的方法，包括至少两个串联的切向流过滤器。
55.根据权利要求51所述的方法，包括至少三个串联的切向流过滤器。
56.根据权利要求51所述的方法，其中在步骤d)中添加的水通过所述至少一个切向流 过滤器的孔添加到循环工艺流中。
57.根据权利要求51所述的方法，其中在步骤d)中添加的水的量大约等于作为所述渗 透液流损失的水体积。
58.根据权利要求51所述的方法，其中通过至少一个泵向循环工艺流中添加试剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中各试剂通过泵送所述试剂的独立的泵添加到所 述循环工艺流中。
全文摘要
本发明提供用于制备剪切敏感材料溶液的新装置和方法。
文档编号C07C279/24GK102099329SQ200980127969
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月19日
发明者J·R·小斯科拉法尼, R·D·小哈撒韦 申请人:大冢制药美国公司