专利名称：作为趋化因子受体活性的调节剂的哌啶衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的哌啶调节剂，含有所述调节剂的药物组合 物，以及使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应 性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性 关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技术：
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因 子以在其它细胞类型中吸引并活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸 性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨 基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因 子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性 蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、 MIP-I α、MIP-I β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性细 胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)， 在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化 性。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性 细胞表面受体(称为"趋化因子受体")结合。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体 通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加， 细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起脱粒(degranulation)，及促进细胞迁 移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列 特征模式CCR-I (或者〃 CKR-I “或者〃 CC-CKR-I “ ) [MIP-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES]； CCR-2A 与 CCR-2B (或者〃 CKR-2A" /" CKR-2B"或者〃 CC-CKR-2A" /" CC-CKR-2B") [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ；CCR_3(或者"CKR-3"或者〃 CC-CKR-3")[嗜酸 性细胞活化趋化因子-I、嗜酸性细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ；CCR_4(或 者〃 CKR-4"或者〃 CC-CKR-4" ) [TARC、MDC] ； CCR_5(或者〃 CKR-5"或者〃 CC-CKR-5") [MIP-1 α、RANTES、MIP-I β ] ；CCR_6(或者“CKR-6 “或者〃 CC-CKR-6 “ ) [LARC]； CCR-7 (或者“CKR-7 “或者〃 CC-CKR-7 “ ) [ELC] ； CCR_8(或者“CKR-8 “或 者“CC-CKR-8 “ ) [1-309] ； CCR-10 (或者“CKR-10 “或者〃 CC-CKR-10 “ ) [MCP-1、 MCP-3]；及 CCR-11 [MCP-1、MCP-2 及 MCP-4]。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在 受感染的细胞中表达具有趋化因子受体结合性质的蛋白质。人CC趋化因子，诸如RANTES与 MCP-3，可导致经由病毒所编码的这些受体而发生快速钙动员。就感染而言，可通过破坏正 常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病 毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性障碍、感染性障碍及免疫调节性障碍与 疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理诸如类风湿 性关节炎与动脉粥样硬化(参见 Carter，P. H.，Current Opinion in Chemical Biology 2002，6，510 ；Trivedi 等，Ann. ReportsMed. Chem. 2000, 35,191 ；Saunders 等，Drug Disc. Today 1999，4，80 ;Premack 等，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞 炎性蛋白-1(ΜΙΡ-1 α)及其受体CC趋化因子受体I(CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位置及 随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-I结合时，其诱导胞内 钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞脱粒，及促进淋巴细胞迁移。此外，实验已证实了 ΜΙΡ-Ια在人类中的趋化性质。当对人类受试者以皮内 方式注射MIP-I α时，出现淋巴细胞向注射位置的快速和显著的流入(Brummet，Μ.Ε.， J.Immun. 2000，164，3392—3401)。已通过用基因修饰小鼠进行的实验证实了 MIP-I α /CCR-I相互作用的重要性。 MIP-I α -/"小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能募集单核细胞至病毒发 炎的位置。最近，已证实MIP-I α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性。类似地， CCR-I-/-小鼠当在体内用MIP-I α进行激发时，不能募集嗜中性细胞；此外，无CCR-I的小 鼠的外周血嗜中性细胞不会响应于MIP-I α而发生迁移，由此证实了 MIP-I α /CCR-I相互 作用的特异性。MIP-I α -/_与CCR-I-/-动物的存活力与一般正常健康是值得注意的，因为 对MIP-I α /CCR-I相互作用的破坏不会诱发生理危象。总而言之，这些数据所得出的结论 是，阻断ΜΙΡ-Ια作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性障碍。如下文所述，目前已 在多种不同的动物疾病模型中确认了该假说。已知MIP-I α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的。此外，数项研究 已证实对MIP-I α /CCR-I相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值。还应该注意的是，CCR-I也是趋化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-l/HCC-2、HCC-4 及MPIF-I 的受体(Carter，P. H. ,Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于推断本申请 所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-I受体结合来拮抗MIP-I α，所以可能的是，这 些式⑴的化合物也可有效拮抗CCR-I所介导的上述配体的作用。因此，当本申请提及" 拮抗MIP-I α “时，推定其等价于"拮抗趋化因子对CCR-I的刺激作用"。最近，多个研究小组已描述了 MIP-I α的小分子拮抗剂的开发(参见Carson， K. G.等，Ann. Reports Med. Chem. 2004，39，149-158)。
发明内容
因此，本发明提供MIP-I α或者CCR-I受体活性的拮抗剂或者部分激动剂/拮抗 剂或者其药用盐。本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含药用载体及治疗有效量的本发明化 合物或者其药用盐形式。本发明提供治疗类风湿性关节炎与移植排斥的方法，所述方法包括对需要此种治 疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或者其药用盐形式。本发明提供治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对需要此种治疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或者其药用盐形式。本发明提供哌啶衍生物，其用于治疗。本发明提供哌啶衍生物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
具体实施例方式在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或者其立体异构体或者药用盐
权利要求
1.
2.一种药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
3.一种调节趋化因子或者趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的 患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
4.权利要求3的方法，其中所述趋化因子或者趋化因子受体活性为CCR-I或者CCR-I 受体活性。
5.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权 利要求1的化合物；其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充 血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关的痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植 动脉硬化、物理诱发性或者化学诱发性脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、肺泡炎、溃疡性结肠 炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿 性关节炎、再狭窄、器官移植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌和其它癌症。
6.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的 权利要求1的化合物。
7.一种治疗至少部分由CCR-I介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗 的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关的痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植动脉硬化、 物理诱发性或者化学诱发性脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、肺泡炎、溃疡性结肠炎、系统性 红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎 的药物的方法，所述方法包括配制权利要求1的化合物。
9.一种治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者给药治 疗有效量的权利要求1的化合物。
10.一种调节趋化因子或者趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节 的患者给药治疗有效量的权利要求2的组合物。
11.一种调节CCR-I受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗 有效量的权利要求2的组合物。
12.一种调节CCR-I受体所介导的MIP-I α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性、优选地调节 MIP-I α活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的权利要求2 的组合物。
13.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权 利要求2的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关的痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植 动脉硬化、物理诱发性或者化学诱发性脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、肺泡炎、溃疡性结肠 炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿 性关节炎、再狭窄、器官移植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌和其它癌症。
14.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量 的权利要求2的组合物。
15.一种调节CCR-I活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效 量的权利要求2的组合物。
16.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关的痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植动脉硬化、 物理诱发性或者化学诱发性脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、肺泡炎、溃疡性结肠炎、系统性 红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎 的药物的方法，所述方法包括将权利要求2的组合物配制成有用的药物剂型。
17.一种对需要治疗的患者进行治疗的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患 者给药治疗有效量的权利要求2的组合物。
全文摘要
本申请描述式(I)的化合物或者其立体异构体或者药用盐。此外，本申请披露使用本发明的化合物来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的方法。
文档编号C07D211/52GK102076663SQ200980124564
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者约瑟夫·B·桑特拉 申请人:百时美施贵宝公司