专利名称：前列腺素类似物和其中间体的制备方法
技术领域：
本申请涉及用于制备前列腺素类似物的中间体、和前列腺素类似物及其中间体的 制备方法。
背景技术：
天然前列腺素具有一个基于前列腺烷酸的独特结构，并且即使当极小量时也表现 出宽范围的生理学活性，这引起许多有机合成化学家的兴趣。因此，出于学术兴趣以及生产 目的，已经开发和公开了各种合成天然前列腺素的结构类似物的方法。然而，仍然需要一种更简单、实用、和/或经济的生产前列腺素类似物的方法。
发明内容
本申请的第一个目的是制备式(11)的前列腺素类似物的方法
权利要求
1.-种制备式(11)的前列腺素类似物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中金属络合物是铜(I)盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，铜(I)盐选自如下组铜酸锂、氰铜酸锂、甲基氰 铜酸二锂、2-噻吩基氰铜酸二锂、乙烯基铜酸锂、乙烯基氰铜酸二锂和上述的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中羟基保护基团选自如下组三乙基硅烷基(TES)、 三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、特丁基二苯基硅烷基 (TBDPS)、特丁基二甲基硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基和上述的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中羟基保护基团是特丁基二甲基硅烷基(TBS)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中式(9)的化合物是通过包含如下步骤的方法所制 备的(1)拆分式(9’)的化合物的外消旋混合物
7.一种制备式(8)的环戊烯酮的方法
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1是异丙基。
9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(a)包含如下步骤 (a)将式⑴的化合物X [Ph3P (CH2)4COOH] (I)，其中X表示卤素，在一溶剂系统中与一包含碱基的金属反应，获得式(II)的化合物 Pti3PCH(CH2)3COOM (II)， 其中M表示一金属离子，以及(2)将式⑷的化合物与式(II)的化合物在-100°C至0°C的低温下反应，获得式(5) 的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，包含碱基的金属选自如下组NaHMDS、KHMDS, t-BuOK, n-BuLi、LiHMDS以及上述的组合。
11.根据权利要求9所述的方法，其中包含碱基的金属是NaHMDS。
12.根据权利要求9所述的方法，其中溶剂系统是THF或者2-甲基-THF，低温是-70至-50°C。
13.根据权利要求9所述的方法，其中溶剂系统是混有助溶剂的THF，低温是-50 至-30 0C ο
14.根据权利要求13所述的方法，其中助溶剂选自于如下组TTPA、HMPA、DMS0以及上 述助溶剂的组合。
15.根据权利要求13所述的方法，其中助溶剂的量是溶剂系统的5-25%ν/ν。
16.根据权利要求9所述的方法，其中低温是-80至-15°C。
17.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)包含如下步骤(1)对式(5)的化合物去保护；(2)形成去保护后的式(5)的化合物的盐；(3)纯化步骤O)的盐以移除反式异构体，并获得顺式异构体富集的盐；以及(4)酯化富含顺式异构体的盐，以获得式(6)的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中盐是苄胺盐。
19.式(6)的化合物
20.根据权利要求19所述的化合物，其中队是异丙基。
21.一种制备式(11)的前列腺素类似物的方法
22.根据权利要求21所述的方法，其中式(11)的化合物是曲伏前列素。
23.根据权利要求21所述的方法，其中式(11)的化合物是比马前列素。
24.根据权利要求21所述的方法，其中式(11)的化合物是比马前列素，式(8’)中的 R3表示一羟基保护基团，转换的步骤包括(a)将式(8’ )的化合物与式(9B)的化合物
25.根据权利要求M所述的方法，其中步骤(b)包含如下步骤(1)还原式(IOB)的化合物的酮基；(2)对还原形式的式(IOB)的化合物去保护；以及(3)将步骤(2)获得的化合物与乙胺反应以获得比马前列素。
26.根据权利要求25所述的方法，其中步骤(3)是在40-80%ν/ν乙胺在甲醇中的溶 液存在的条件下进行的。
27.根据权利要求M所述的方法，其中步骤(b)包含如下步骤(1)还原式(IOB)的化合物的酮基；(2)将还原形式的步骤(1)的化合物与乙胺反应；以及(3)将步骤(2)获得的化合物去保护以获得比马前列素。
28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤( 是在40-80%ν/ν乙胺在甲醇中的溶 液存在的条件下进行的。
全文摘要
本申请提供了用于制备前列腺素类似物的中间体和用于制备前列腺素类似物及其中间体的方法。中间体包括式(6)的化合物R1表示H、C1-C5烷基或者苄基，特别是异丙基。
文档编号C07C67/28GK102056887SQ200980121713
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者刘元莲, 孙庭, 孟德超, 朱利安·汉斯克, 陈勇发 申请人:台湾神隆股份有限公司